利斯之争

就在利特尔在哈佛布西学院开展小鼠遗传学和近交系小鼠培育的同时。还有两个人把目光也投向了小鼠，他们分别是芝加哥大学的斯莱和哈佛大学医学院的泰泽，但他们关注的不是遗传学，而是癌症。

Maud Slye 图片源自维基百科

病理学家莫德·卡洛琳·斯莱（Maud Caroline Slye）1869年生在明尼阿波利斯的一个并不富裕的律师家庭。1886年，为了生计，高中毕业的斯莱不得不选择先工作。她先是在明尼苏达州圣保罗市担任速记员，之后在科学梦想驱使下，斯莱怀揣40美金来到芝加哥，并有幸成为芝加哥大学校长威廉·雷尼·哈珀的秘书。她利用这个机会旁听了芝加哥大学的生物学课程。或许是因为边工作边学习的压力所致，三年后斯莱因精神衰弱不得不离开芝加哥来到马萨诸塞州伍兹霍尔的亲戚家里休养。之后，她在布朗大学完成了本科学业，获得了学士学位。1899年时已30岁才拿到学士学位的斯莱先找到了一份在罗德岛州立师范学校教授教育学和心理学的工作。九年后，即1908年，39岁的斯莱在熟人的引荐下再次回到了芝加哥大学，并成为查尔斯·奥蒂斯·惠特曼教授的研究助理。在以“华尔兹”小鼠为实验对象开展了短暂的神经紊乱相关研究后，她开始对这些小鼠身上的自发肿瘤产生了强烈的兴趣。

当时及其后的很长一段时间，科学界对导致癌症的原因并不清楚。多数科学家认为癌症的发生与病毒甚至是寄生虫感染有关（传染理论）。斯莱的上司惠特曼教授就是传染理论的支持者。尽管有一小部分人认为遗传可能是癌症发生关键因素之一，但他们却没有确凿证据来证明这一点。在观察到某些“华尔兹”小鼠身体上长出肿块后，斯莱决定用她手上的“华尔兹”小鼠通过繁殖实验来检验癌症的遗传假说。

由于没有项目和资金支持，也得不到上司的认可，她只能用自己微薄的收入来支持这个工作。为此，斯莱经常自己饿着肚子也要把钱省下来给她的小鼠买食物。这种情况一直持续到1911年，在她加盟芝加哥大学斯普拉格纪念研究所之后才有所改观。在斯普拉格纪念研究所，斯莱有了更好的实验设施和较充裕的科研资金来继续她的小鼠繁育研究。两年后，她向美国癌症研究学会提交了她的第一篇关于癌症遗传学的论文。该论文中，斯莱提出遗传在癌症易感性中发挥重要作用，并驳斥了癌症是传染性疾病的观点。此后，斯莱几乎将其全部精力都投入到以小鼠来研究癌症遗传学这一领域。1919年，斯莱成为芝加哥大学癌症实验室的主任。1922年，她从讲师晋升为病理学助理教授，四年后，又晋升为病理学副教授，并一直担任这个职位到1944年退休。

斯莱是一位不知疲倦的工作狂，她在其职业生涯中共饲养了超过150,000只小鼠。她不仅精心地照顾着它们，为了防止动物感染，她还特别注意动物设施内的卫生，保持一尘不染的实验室环境，因此她的动物实验室也被称为“小鼠乌托邦”。因为不放心将小鼠交给其他人照顾，她曾连续工作26年而没有休过假。斯莱不仅亲自照顾小鼠，尸检、组织切片准备和病理检查等工作她也是亲力亲为。毫无疑问，斯莱女士对科学和她的实验动物是真爱。

斯莱1913年关于癌症易感性可遗传的论文无疑在美国医学界投下了一颗重磅炸弹，震惊了美国医学界的同时，也让斯莱一举成名，论文发表的第二年（1914年）她就获得了美国医学协会奖章。斯莱提出：“癌症的易感性是由单一的孟德尔隐性遗传因子控制的，而环境刺激决定着肿瘤的发生部位。”但她的这一观点一经提出就遭到了美国遗传学界的质疑和批评，这其中一向直言不讳和喜欢在科学问题上与人争论的利特尔无疑是批评最为激烈的一个。

斯莱报道她关于癌症易感性可遗传相关工作的1913年，正是利特尔因没有通过博士论文答辩而不得不继续留在哈佛从事他两年前就已开始的哈佛大学管理助理这一兼职工作的时候。对于利特尔而言，这个兼职的管理工作太过轻松，他一直在关注着科学领域尤其是遗传学发展的新动向。斯莱的工作发表后，即刻引起了利特尔注意。此时，作为对小鼠遗传学最了解的人——利特尔显然无法接受斯莱通过5000只小鼠中有298只出现自发肿瘤这一结果就得出了“癌症易感性具有单一孟德尔隐性遗传特征”这一解释。他开始写文章来驳斥斯莱的工作。利特尔认为：斯莱对癌症易感性遗传的思考和观点过于简单，她所提供的数据缺少统计学依据，甚至指出她的小鼠繁育方式也存在问题，因此无法推导出正确的遗传解释。利特尔甚至认为斯莱不懂遗传学。而斯莱则完全拒绝接受利特尔的批评和指责。她不仅坚信她的实验结果，还宣称她可以通过选择性繁育建立无癌小鼠种群，甚至可以通过选择性婚配来根除人类的癌症。

斯莱确实将癌症想的过于简单了，即便到今天，人类也没用将所有的癌症搞清楚，就更不要谈根除癌症了。到1936年，已经有足够的证据表明，不止一个基因与癌症发生有关。这迫使斯莱不得不修正她关于癌症易感性遗传的解释。斯莱修改后的理论认为，癌症易感性涉及两个遗传因素，一个决定癌症的类型（腺癌、肉瘤、白血病等），另一个决定癌症发生的位置。这个修正后的理论仍然没有充分认识到癌症发生的复杂性。但在当时的历史背景条件下，能够通过实验证明癌症易感性与遗传的关联已是非常了不起了。因此，业界承认斯莱是最早证明癌症可遗传的科学家之一，她也因此曾一度被视为美国的居里夫人，并获得过诺贝尔奖的提名。

1937年在大西洋城学术会议期间的利特尔（左）与斯莱（中）

利特尔与斯莱的争论一直持续到斯莱退休都没有结束。利斯之争的直接结果就是同时向美国生物学界（关注癌症生物学的人）和美国医学界（关注如何治愈癌症的医生）这两个本来几乎没有交集的领域（群体）同时宣传了小鼠的价值，也顺带让此时还是一名博士研究生的利特尔的名字进入医学界人事的视线。用如今时髦的话说，利斯之争让利特尔很好地宣传和炒作了一下自己。

或许利特尔在培育DBA小鼠时，也已经发现自发癌症的现象，但在斯莱的工作报道前，利特尔并没有真正关注这一现象。而斯莱的工作及与斯莱的争论促使利特尔开始认真地思考这一现象发生背后的原因，并藉此促成了他与泰泽的合作。这一合作不仅完成了利特尔在科研上最重要的发现，也为他的近交系小鼠找到了一个全新的应用方向——癌症遗传学。

那么这一切又是如何发生的呢，敬请关注下一章《泰泽的困惑》。

参考文献

1.KA Rader (2004) Making Mice. Standardizing Animals For American Biomedical Research, 1900-1995.

2.https://en.wikipedia.org/wiki/Maud_Slye

3.https://biography.yourdictionary.com/maud-slye

4.https://freepages.rootsweb.com/~prohel/genealogy/pictures/Misc-1/1937_Walter_Schiller.jpg