非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）病程发展

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是无酗酒史患者肝脏中出现大量脂肪积累的病症，包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。NASH是NAFLD中更严重的一种形式，不仅表现为肝脏脂肪变性，还伴随出现肝小叶内炎症、肝细胞气球样病变以及纤维化。

NAFLD有多种疾病发展进程，初期为可逆转的肝脂肪变性和NASH，以及后期不可逆的纤维化、肝硬化乃至最终的肝细胞癌（HCC）。一旦进展为肝硬化/肝癌，将无法通过常规药物逆转，只能进行肝移植。

非酒精性脂肪肝疾病的病程发展^[1]

NAFLD/NASH的发生多伴随代谢紊乱特征

NAFLD/NASH患者多合并糖尿病、肥胖、高血压、高血脂以及代谢综合征。这些代谢相关疾病也是NAFLD/NASH的重要危险因素。其中2型糖尿病和肥胖是最主要的两个危险因素。全球一半以上2型糖尿病患者合并NAFLD。肥胖人群的NAFLD发病率更高，肥胖合并NAFLD患者的心血管疾病（CVD）风险和纤维化程度也更高。

NAFLD/NASH患者多合并代谢相关疾病^[2]

NAFLD/NASH治疗药物开发任重道远

NAFLD/NASH治疗一方面是通过改变生活方式，如改善饮食结构，减少高热量食物的摄入，适当运动等改善病症，但据统计临床上只有50%左右的患者可以成功减重并且持续减轻体重。因此该方式并不适用于所有人群。另一方面就是通过药物治疗，截至目前，除了印度药物管理局（DCGI）批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，可用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，尚无其他药物获得包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的其他药监局的批准。奥贝胆酸（OCA）是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，FXR在脂肪代谢中起到重要调控作用。OCA虽然临床数据积极，但⽪肤瘙痒的副作⽤以及有效剂量⾼出了其他适应症，说明OCA并不是理想的NASH治疗药物，降低药物剂量组合其他疗法有可能是其发展的前景。

药物研发流程

NASH治疗药物开发任重道远，选择合适的NASH模型至关重要。复刻人类NASH病症的模型一方面需要满足有肥胖、高血糖、高胰岛素血症、高血脂等代谢紊乱特征，另一方面需要表现出肝脏组织病理学特征。肝脏组织病理评分可参造临床NAS评分系统，根据脂肪变性、肝细胞气球样变性、小叶炎症三个维度评分，NAS≥5分判定可作为NASH评估模型。

临床NAS评分系统（0-8）

应用于NASH治疗药物评价的新模型开发-野生鼠750

野生鼠生存于真实的自然环境中，需要适应各种环境压力，且没有经过人工选择，因此野生鼠相较于传统的实验室小鼠模型具有更丰富的遗传多样性。事实上，也有相关研究报道，野生小鼠具有不同的疾病易感性[3-4]。因此，利用野生鼠进行临床前研究或许能更好的模拟人体生理和疾病状态，从而降低药物在临床前和临床研究之间的不一致性，更好地反映出药物在人体的真实效果以及不良反应。

集萃药康以野外捕捉的野生小鼠作为供体，通过不断与近交系小鼠（C57BL/6J）回交和筛选，培育出仅有一条染色体与受体近交系不同的新的近交系。当前，集萃药康已获得了不同来源野生鼠1号染色体置换系小鼠，经过体重、血糖、血生化、行为学等表型初筛，发现了一些出现自发代谢疾病症状的小鼠品系。

野生鼠750（品系全称：B6-Chr1YP1，品系编号：D000750）引入了杨浦地区某野生小鼠1号染色体，相比近交系小鼠具有基因多样性。野生鼠750是一个代谢易感品系，常规饮食条件下8周龄后即表现出自发肥胖表型，血脂、瘦素、胰岛素水平显著升高，血糖呈现轻度升高，表现出代谢紊乱特征。

750小鼠表型观察

750小鼠8周龄后呈现自发肥胖，体重显著高于B6小鼠，且胆固醇、瘦素、胰岛素水平显著升高。750小鼠各部分脂肪组织明显多于B6小鼠。肠系膜（m）、皮下（s）、附睾（e）、白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）。

野生鼠750常规饮食条件下8周龄后表现出自发肥胖表型，随周龄增加肥胖程度加重，在26周龄时可观察到明显的脂肪肝表型。西方饮食（WD）诱导下，进一步加速NASH病症出现，在WD喂养20周后，野生鼠750表现出经典的NASH症状，包括脂肪变性、炎症等表型，同时还表现出中等程度纤维化。通过临床NAS评分系统评估，评分>7分，判定可用作NASH研究。纤维化评分约2分，可用作抗纤维化药物的评估。

野生鼠750应用于脂肪肝研究，病特征更贴合人体病程

与现有的NASH模型相比，野生鼠750吃得多（摄食量显著增加）动得少（氧耗和活动度降低），符合人类肥胖、脂肪肝等病程发展。基于野生鼠750本身具有代谢易感特征，在高脂饮食/西方饮食诱导下能加速NASH表型的出现。且野生鼠750引起代谢紊乱的基因突变来自自然界，致病基因突变集中在1号染色体，定位清晰，有利于新基因发现和机制探索。

因此，750小鼠是研究脂肪肝疾病（NAFLD/NASH）的一个更合适的选择，并且可用于肥胖、糖尿病、血脂代谢紊乱、心血管疾病等研究以及减重、降糖、降脂等药物的药效评价。

750与以往常用NASH模型的比较

参考文献：

1.Stefan N, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: causes,diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019. 

2.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版). 实用肝脏病杂志. 2018.

3.Xu FY, et al. Genome Sequencing of Chromosome 1 Substitution Lines Derived from Chinese Wild Mice Revealed a Unique Resource for Genetic Studies of Complex Traits. G3 (Bethesda). 2016.

4.Phifer-Rixey M and Nachman MW. Insights into mammalian biology from the wild house mouse Mus musculus. eLife. 2015.