啮齿类动物模型应用于朊病毒病研究中已有几十年的历史，早在20世纪60年代，研究人员建立了首例小鼠的传播性海绵样脑病模型，在随后的10年内，又建立了仓鼠感染的动物模型。作为最小的哺乳动物之一，小鼠和仓鼠繁殖和发育速度快，与人类在生物进化上非常接近，在感染动物模型中发现其可以成功的区分和定义不同的朊病毒毒株，成为研究朊病毒病的最佳动物模型。不同的朊病毒毒株可以通过颅内接种一系列常规自交系小鼠(RⅢ，C5781，VM)，分析感染后生物学特征对毒株进行区分，包括传播性、潜伏时间、脑内海绵样病灶特征以及PrPSc在脑内沉淀的解剖学特点。这种毒株相关的特征在同一个小鼠品系的不同个体中保持相同，同时在连续传代后也保持一致。类似的朊病毒毒株分离和鉴定也已成功的运用转基因小鼠(tga20，TgbovXV，T9338，Tgshp)以及田鼠作为感染受体进行研究。虽然序列分析表明堤岸田鼠PrP与人PrP同源性低，但最近研究证明堤岸田鼠与表达人PrP的转基因小鼠对来源于克雅病病人的朊病毒毒株却有着相似的敏感性，因此利用田鼠为感染受体研究人类CJD发病机制将在未来得到广泛应用。

值得注意的是，自交系小鼠由于其基因背景单一，在对毒株鉴定时，可以表现出标准化的、统一的病理学改变，通过这些病理改变我们可以对毒株进行定义。但是当运用转基因小鼠作为受体时，由于其繁殖过程中往往需要与其他种系的小鼠进行杂交，导致其基因背景改变，在鉴定毒株时，除了分析存在的病理学改变的特征，还需要通过蛋白酶K消化和免疫组织化学的方法分析PrPSc抗蛋白酶核心的分子重量和糖基化比率。