癌症初期会形成原发肿瘤，虽然其本身具有损伤性，但通常并不致死。 
相比之下，更危险的是与原发肿瘤分离的细胞，这些细胞会随着血液流动并在其他身体部位扎根，这一过程被称为转移，是导致实体瘤癌患者死亡的最主要原因。 

这些细胞中的大多数可以通过机体自身的免疫监视机制进行消除，该机制可以杀死异常和错位的细胞。然而即便如此，仍有部分细胞可以逃逸免疫系统的识别并在远离原发位置的不利环境下存活从而导致癌症转移。 
肿瘤转移的机制如何，相关的研究是否能为治愈带来更多的希望？  
JAX任光文（Guangwen Ren）课题组为大家带来了新的答案：在近期发表于Immunity（《免疫学》）的一篇题目为“Lung fibroblasts facilitate pre-metastatic niche formation by remodeling the local immune microenvironment”的文章中，Ren及其同事，包括JAX教授Lenny Shultz博士和副教授Lucas Chang博士指出，肺中的结构细胞，也就是成纤维细胞，可以驱动髓系细胞功能障碍，从而为转移性癌症创造一个更有利的环境。
肺中的转移肿瘤微环境

成纤维细胞是重要的维持细胞，有助于形成结缔组织、维持组织结构和伤口愈合。伤口愈合这个过程涉及成纤维细胞和免疫细胞之间复杂的相互作用，虽然这些相互作用的潜在意义已经在免疫性疾病中得到了广泛的研究，但它们在癌症中的作用还尚不明确。
肺是常见的癌症转移部位，因此Ren和他的团队对此进行了研究，试图探究为什么肺部可以提供接受性相对较高的生长环境。他们鉴定出一群炎症相关基因表达水平较高的肺成纤维细胞。研究人员发现，这群细胞除了干扰各种髓系细胞的免疫功能，还会影响髓系细胞的基因表达，从而真正抑制适应性免疫应答。
即使在尚未发生转移时，成纤维细胞也可能影响树突状细胞的功能。树突状细胞是一种免疫细胞，通过刺激T细胞增值和活化来触发抗肿瘤获得性免疫。 

• 研究团队对肺部的多种细胞类型进行了评估，发现成纤维细胞大量产生一种名为环氧合酶2 (COX-2) 的酶，这种酶可以抑制树突状细胞基因的表达，进而抑制该细胞识别并将特异性抗原呈递给T细胞以消除肿瘤的能力。此外，在与肺成纤维细胞接触后，树突状细胞和单核细胞中免疫抑制相关的基因表达均有增加。

• COX-2参与前列腺素PGE2的生成，这是一种具有生理活性的脂质。成纤维细胞可分泌 PGE2，这种物质在稳态条件下也会影响肺微环境周围的免疫功能。有趣的是，当研究人员对其他组织的成纤维细胞进行评价时，他们发现这种情况是肺所特有的：肺成纤维细胞产生的PGE2高于其他组织中的成纤维细胞。此外，在荷瘤小鼠模型中，研究人员发现成纤维细胞对髓系细胞的调控作用通过IL-1b得到加强，这是一种主要由髓系细胞产生的促炎信号分子。因此，肿瘤相关炎症的进展使肺微环境更容易接受转移性癌细胞。 

打造不利于癌症的微环境

由于COX-2通过一种名为Ptgs2的基因产生，因此Ren和他的团队开发了一种小鼠模型，专门敲除了成纤维细胞中的Ptgs2基因，从而研究不存在COX-2的情况。
正如预期，这些小鼠的肺免疫细胞功能和活性均有增加。当研究人员把转移性乳腺肿瘤细胞移植到野生型（正常）和Ptgs2敲除小鼠中时，原发肿瘤的生长不受影响，但Ptgs2缺乏小鼠中癌细胞向肺部的转移扩散显著降低。并且COX2-PEG2阻断与抗PD-1（一种常见的癌症免疫治疗）联合使用比任一方案单独使用更有效。事实上，与未经过处理的对照小鼠相比，联合治疗使小鼠的转移负荷降低了约20倍。 

结论

诊断出转移性肿瘤意味着患者大概率预后不良。了解转移发生机制，以及肺为转移性细胞提供相对友好环境的原因，是朝着开发更好的治疗方法迈出的重要一步。由于肺成纤维细胞可主动重塑肺部的免疫环境，因此靶向成纤维细胞相关信号是治疗肺转移的一种有前景的新方法，通过与已经广泛应用的免疫治疗联合使用有望提供更上一层楼的疗效。