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【专访】杨杰凌:人源化小鼠助力细胞免疫药物开发与转化研究
随着技术不断迭代与发展,细胞免疫治疗呈现出空前繁荣的景象。近年来,监管部门在细胞该领域频出征求意见稿、指导原则等,给予了极大支持与鼓励,为细胞免疫行业发展注入了强心剂。但仍面临着临床前药效及安全性评价、动物及替代模型如何选择等种种挑战。
由此,IGC2022组委会有幸于8月30-31日北京第六届IGC免疫基因及细胞治疗大会的会前邀请到杰克森艾特生物科技(北京)有限公司,技术策略经理杨杰凌博士,分享人源化小鼠模型在助力细胞免疫药物开发与转化研究方面的领先应用实践。
演讲时间:8月31日,14:10-14:50
演讲会场:下一代细胞免疫治疗与联合治疗会场
演讲题目:人源化小鼠助力细胞治疗:从转化研究到临床前药效、安全性评估
讲者介绍:杨杰凌 博士
杨杰凌博士现任杰克森艾特技术策略经理,负责JAX®小鼠以及相关服务的市场推广及其在基础科研、转化研究和临床前实验中的应用分析。杨博毕业于北京生命科学研究所,从事感染免疫及细胞死亡研究近十年,在生命科学领域具有深厚的专业科学技术背景。
以下是IGC2022组委会对杨杰凌博士的会前采访
Q:随着国内生物医药行业的发展,动物模型这一赛道也尤其火热。JAX作为小鼠模型的领导者,一直致力于用小鼠作为模型研究人类疾病。可否简单分享一下,应该如何去理解小鼠与人的差异对于研究的影响,或者说,基于小鼠的研究结果可以代表人类疾病的真实情况吗?
小鼠和人的差异是天然存在、难以改变的,我们很难笼统地去说小鼠的研究结果是否可以代表人的情况,但整个科学界在做的是用小鼠作为一个载体去研究相关的生物学问题,以增加对疾病机理的理解,再结合其他信息,包括各个层面的体外研究,临床研究等等,以更全面地理解相关问题,找到最后的解决方案。
在这个基础上,作为研究对象,小鼠的两方面是至关重要的。一方面是小鼠质量,包括遗传质量和健康问题,这决定了实验结果的可重复性和研究工作的可持续性。另一方面研究人员对模型的理解,包括模型的原理和影响因素等,它决定了我们所选择的模型是否适合用来回答所关心的科研问题。
还有一点可能也需要意识到,小鼠模型本身不是一成不变的,在模拟人类疾病上会随着整个科学界对于疾病或者生物学问题理解的深入,技术手段的进步而共同发展。以肿瘤模型为例,从同源肿瘤模型、免疫缺陷小鼠荷瘤模型,到人源免疫系统荷瘤模型,随着研究人员对肿瘤相关机制理解深入,小鼠肿瘤模型经过了漫长的发展,整个研究领域也更加理解哪类模型适合用来回答什么问题,或者说展开哪些研究。所以,这个问题其实不是一个是或者否的问题。作为小鼠的研究机构,同样也是小鼠模型和服务的供应商,JAX一直致力于确保小鼠质量,也非常重视小鼠模型相关的数据库的搭建,包括小鼠遗传数据库(MGI),表型数据库(MPD)以及临床数据库(CKB)等,以帮助研究人员深入理解小鼠模型,并且挑选到合适的高质量模型以用于自己的科研工作或者药物研发。
Q:看到您的演讲题目是人源化小鼠,在您看来,人源化小鼠作为模型可以帮助解决当下细胞免疫治疗药物在临床前研究以及转化过程中有哪些重要的问题?
其实如果去看早期细胞治疗的临床前药效研究,你会发现基本都是在荷瘤的免疫缺陷小鼠上进行的,并没有移植人的免疫系统,比如Carl June教授在2011年的那篇文章。但是随着整个领域研究的深入,有越来越多细分的问题需要在携带人源免疫系统的小鼠上开展研究,所以人源化荷瘤模型用于细胞治疗的研究也越来越多。以细胞治疗时可能会发生的细胞因子风暴(CRS)为例,是否会引起CRS,概率有多高,是不是有人群偏好性,哪些细胞群可能参与到CRS反应中,是否有可能通过一些生物标志物做一些预判或者筛选,这些临床相关的问题,是有可能在人源化模型上进行初步探索的——而从时间、花费以及病人安全性的角度来讲,它是具有很大优势的。
其它我们看到的很有意思的细胞治疗相关应用,包括研究CAR-M的作用方式、In-vivo CAR的策略评估、CAR-T作用于实体瘤时肿瘤微环境的分析等等,一些原本可能缺少合适的小鼠模型去回答的问题,都用到了人源化小鼠。可以说,人源化小鼠为肿瘤免疫转化研究以及临床前研究提供了难得的契机。
Q:NK细胞是肿瘤免疫研发前沿之一,包括CAR-NK以及直接或者间接作用于NK细胞的各类药物。对于这一块,JAX的人源化小鼠模型有什么解决方案么?
NK细胞是很重要的肿瘤杀伤细胞,大家也可以看到近些年基于NK的研究和应用越来越火热。最开始的CD34+人源化小鼠模型普遍缺少NK细胞亚群分化,因此有了后来稳定表达IL-15的小鼠品系。但是稳定表达IL-15的人源化小鼠模型其实还比较新,相关文献(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35959876/)非常有限。从现有的数据来看,我们认为JAX的人源化CD34-NSG-IL15走得还是比较靠前的。一方面NK细胞在外周血的比例在6%左右,这是一个合理的值,因为人外周血中NK细胞的数量差不多就在这个比例。另一方面,从NK细胞受体的表达和分布,体外杀伤、体内药效实验数据来看,这个模型中的人源NK细胞是具有完整NK细胞功能的。除此以外,我们在成熟市场——北美有大量的、持续的相关订单,包括工业界和学术界,因此无论从我们自己的数据,还是客户的反应,我们相信这是一个很成功的可以支持NK细胞研究的模型。从模型上市的周期来看,我们推测也许今年或者明年能有更多相关的研究文献发表——这样可以让更多研究者看到这个模型的数据。当然我们也期待国内更多致力于NK细胞研究的科学家们能关注到JAX的CD34-NSG-IL15,希望能对大家有所帮助。
Q:中国的生物制药产业发展迅速,肿瘤免疫领域只是其中一隅。如果从整个行业的范畴来讲,您能为大家介绍一下杰克森小鼠有哪些独特的疾病模型或者资源可以助力药物研发吗?
JAX是历史非常悠久的小鼠资源库——现在实验室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是JAX创始人C.C.Little繁育创建的。在90多年的历史里,JAX收录了大于12500个小鼠品系,这些品系绝大多来自于科研人员捐赠,有丰富且客观的已发表数据作为参考。因此,我们的疾病模型可以说覆盖了疾病研究的各个领域,神经退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕见病模型等等。比如罕见病SMA模型delta 7——如果去看早期的研究你会发现,目前三个上市药物在早期研发时都是基于这个模型。再比如红斑狼疮模型中的MBL-lpr,NZB/W等。除了丰富的小鼠模型外,JAX也提供基于模型的临床前CRO服务,覆盖肿瘤免疫、神经肌肉类疾病、自身免疫性疾病等领域。我们相信这些模型和相关的服务能够给药物研发带去很多便利。
不仅如此,基于对小鼠模型质量影响研究结果的深入理解,JAX建立了最严格的质量管理体系和健康标准,以确保为科研人员提供最为稳定、可靠的实验小鼠。例如,对于一些常用品系,JAX有专利的遗传稳定性项目(GSP)以保障它们的遗传稳定性,从而为实验数据的可重复性提供支持。我相信对于研究人员而言,这些都是非常有用的资源。
另外,为了更好地服务中国的用户,JAX也在中国成立了合资子公司杰克森艾特生物科技(北京)有限公司,除了可以帮助大家更便捷地获取进口的JAX小鼠外,杰克森艾特还将在本地生产高质量的JAX小鼠,覆盖了常见的近交系小鼠,重度免疫缺陷品系NSGTM以及人源化小鼠品系,希望能让中国用户以更加便捷、经济的方式获得优质的小鼠模型。
如果大家对相关信息感兴趣,也欢迎通过电话和邮箱与杰克森艾特技术支持联系。
校审:杰克森实验室 侯露
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