即便是在上个世纪初期，遗传学之外，研究人类所承受的各种疾病的原因和治疗方法显然更具吸引力。在所有疾病中，肿瘤无疑是最令人恐惧的。在《始于格兰比》一章中我们已经了解到，接近近交的“华尔兹“小鼠也有自发肿瘤的现象。对科学充满好奇心的业余科学爱好者拉斯洛普与宾夕法尼亚大学的知名病理学家里奥勒布一起研究了这些自发肿瘤现象，并合作发表了10篇共同署名的研究论文。上一章我们也介绍了芝加哥大学的斯莱利用华尔兹小鼠繁育实验证实了肿瘤易感性有遗传倾向。除了她们外，对肿瘤感兴趣，并利用华尔兹小鼠开展肿瘤相关研究的还有哈佛大学医学院的泰泽。

欧内斯特·爱德华·泰泽（Ernest Edward Tyzzer, 1875—1965）1902年毕业于哈佛医学院。毕业后，泰泽离开波士顿到世界各地游历和研究与热带疾病有关的寄生虫。当时学界主流认为肿瘤与寄生虫感染有关，因此，1905年回国后，泰泽被任命为美国公共卫生服务部哈佛癌症委员会的主任。这个职位让泰泽得以在哈佛医学院内拥有足够的资源和空间开展小鼠研究，并建立了自己的种群。次年，泰泽首次发表了关于小鼠家族中自发肿瘤的文章。在文章中他表达了自己对小鼠所具有科学价值的欣赏和认可。他认为：“由于小鼠繁殖如此迅速且如此频繁地自发发生肿瘤，令它们特别适合于肿瘤遗传性研究。”之后，泰泽将注意力转移到利用“华尔兹”小鼠开展肿瘤移植工作上来。

在泰泽1909年发表他的小鼠肿瘤移植工作之前，曾与拉斯洛普合作的宾夕法尼亚大学的勒布已经开展过了类似的工作。他们的研究都发现：当将源自“华尔兹”小鼠的肿瘤组织移植给其它“华尔兹”小鼠时，肿瘤可以生长，但将来自“华尔兹”小鼠的肿瘤移植给非华尔兹小鼠时则全部被排斥。但泰泽进一步用“华尔兹”小鼠与非华尔兹小鼠的杂交一代（F1）进行肿瘤移植，发现所有的F1代小鼠均可以接受来自“华尔兹”小鼠的肿瘤移植物（容受），但经F1代自交得到的F2代小鼠（0/54）却都不接受同样的肿瘤移植物（排斥）。据此，泰泽认为肿瘤的移植容受性不遵守孟德尔遗传，或不具有遗传性。

时间很快来到1913年，此时，医学背景出身的泰泽想找一个有遗传学背景的人来参与他所负责的哈佛肿瘤研究计划中来。在《小鼠成长纪之六：DBA的诞生》一章中我们知道，1913年恰是利特尔因没有通过博士论文答辩而不得不继续留在哈佛的一年。他找到了一份学院管理部门秘书的兼职工作。此时发生的利特尔与斯莱的争论不仅让美国医学界人士知道了他的存在，同时也为他正苦思而不得其解小鼠遗传学研究新方向问题找到了坐标——肿瘤遗传学（详见：《小鼠成长纪之七：利斯之争》）。在读了泰泽关于肿瘤移植容受性的论文后，对小鼠遗传学已有深刻领会的利特尔提出了与泰泽完全不同的解释。他认为肿瘤移植容受性并非是由一个单一的孟德尔性状（基因）决定的，而是由多个孟德尔性状共同决定的。每个容受基因位点都由两条等位基因组成，肿瘤移植受体小鼠容受移植物的条件是：每个位点都至少拥有一条“显性”的容受基因，只要有一个位点的容受基因为全隐性，就会导致移植失败（排斥）。“华尔兹”小鼠在遗传组成上已经接近同源，也就是说它的每一个容受性基因位点都接近纯合，因此在“华尔兹”小鼠间无论怎么自由组合，都不会改变其遗传组成。但用来与“华尔兹”小鼠交配繁育F1代的小鼠（非近交系小鼠）在遗传组成上并非同源。当“华尔兹”小鼠与非近交系小鼠杂交时，所有的F1代小鼠都从亲代的“华尔兹”小鼠处继承一整套“显性”容受基因，因此可以接受移植物；但将F1代自交后得到的F2代小鼠会发生等位基因的分离和与其它位点基因的自由组合，理论上仅有极小概率可以实现某个F2代小鼠同时遗传得到了所有的“显性”容受基因。因此，绝大多数F2代小鼠都包含了至少一个或多个肿瘤容受性的“隐性”等位基因，进而导致对移植物的排斥。

可以看出利特尔关于肿瘤容受性遗传的假设是“隐性等位基因的存在产生肿瘤移植排斥”。所以利特尔认为在遗传组成上接近同源的“华尔兹”小鼠与遗传组成不同源的非华尔兹小鼠杂交得到F1代后，再通过F1代自交获得的F2代不能接受源自其华尔兹亲本小鼠肿瘤移植物的原因是“非华尔兹小鼠在遗传组成不同源性，导致了F2代产生过程中孟德尔性状自由组合时无法实现全部显性等位基因组合在一起”的结果。那么显然如果使用另一种遗传组成上同源的近交系小鼠与华尔兹小鼠交配，得到的F2代就会出现肿瘤移植容受的个体。这个大胆的想法为其刚刚培育成功不久的近交系小鼠——DBA的应用研究找到了新切入点。

为了验证这个大胆的假说的真实性，利特尔找到了泰泽，并提出与其合作，通过“华尔兹”小鼠与DBA小鼠杂交后得到的F1代自交获得的F2代来重新检验肿瘤移植容受性的遗传问题。利特尔正是泰泽想要找的懂遗传学的人选，因此他毫不犹豫地接受了利特尔的合作申请。就这样，利特尔在其倍感煎熬的博士论文二次答辩的等待时间内有了新的事情可做，并在1914年拿到博士学位后来到了泰泽的实验室继续开展该项研究。最终利特尔在183只“华尔兹”与DBA杂交的F2代小鼠中发现有3只可以接受来自亲本的肿瘤移植物，从而验证了其关于肿瘤移植容受性的遗传假说。仅有不足2%（3/183)的F2代小鼠继承了亲本移植的容受性，说明当时利特尔所用的“华尔兹”小鼠和新培育的DBA小鼠还没有实现绝对的遗传同源。首先华尔兹小鼠的同源性源自宠物爱好者的纯血培育，显然不会严格地坚持亲子或兄妹交配；其次，此时利特尔新培育的DBA小鼠，受时间限制也没有完成20代以上的近亲繁育。按照利特尔后来给出的近交系小鼠定义：“通过连续20代或以上的亲子交配或兄妹交配才能实现各遗传位点的纯合度到98.6%。”即便如此，这一结果已经足够说明利特尔最初关于肿瘤移植容受性遗传的假设是正确的。

这一工作对小鼠模型的科学定义影响深远。小鼠从主要被用于通过毛色遗传来验证孟德尔定律在哺乳动物中的普遍适用性，到第一次用来回答哺乳动物生物学问题，且回答了令人恐惧的疾病——肿瘤的遗传学问题。这意味着从这个时候开始，近交系小鼠已同时具有了作为研究基本遗传原理和肿瘤生物学特性的双重身份。

肿瘤移植容受性遗传问题的回答是利特尔科研工作的高光时刻，其不仅开启了利用小鼠和遗传学理解生物学问题的大门，也更加坚定了利特尔培育近交系小鼠并推动其成为标准化的实验动物的决心。正当利特尔准备在近交系小鼠培育和其在肿瘤遗传学领域继续探索的时候，第一次世界大战爆发了，他不得不放下手头的工作而去服兵役。近交系小鼠的培育工作也不得不先摁下暂停键。那么接下来他们的命运又将如何呢？

参考文献

1.https://en.wikipedia.org/wiki/C._C._Little

2.KA Rader（1998） "The Mouse People": Murine genetics work at the Bussey Institution, 1909-1936.

3.ERNEST EDWARD TYZZER 1875—1965 A Biographical Memoir by THOMAS H. WELLER

4.Studies on the inheritance of susceptibility to a transplantable sarcoma (J.w.B.) of the Japanese waltzing mouse. J. Cancer Res., 1:387-89.

5.Further experimental studies on the inheritance of susceptibility to a transplantable tumor, carcinoma (J.w.A.) of the Japanese waltzing mouse. J. Med. Res., 33:393-453.