【罕见病并不罕见】Leber遗传性视神经病变的诊断与治疗
Leber遗传性视神经病变（LHON）尚无明确的临床诊断标准。需详细询问患者家族史、发病年龄及病程进展特征。若患者为青年男性，符合母系遗传方式，急性起病，有双眼序贯发病的特点，结合眼底表现、OCT及视野检查可得到初步临床诊断。 ❖家族史与性别、年龄 该病为母系遗传，但由于存在不完全外显,故仅部分患者有明确家族史。在我国，男性与女性患者之比为（2.2-3.0）：1；个别家系仅女性受累。 ❖视力 患者多呈急性或亚急性起病。急性期，表现为中心视力下降，不伴眼痛。慢性期，视力水平相对稳定，最佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）多在0.1以下。双眼视力下降程度可不对称。单眼起病多见，逐渐加重，数天至数月后累及对侧眼；亦可双眼同时起病。同一家系不同患者可以出现不同程度的视力下降。 ❖瞳孔对光反射 由于富含黑视蛋白的RGC相对不受累，瞳孔对光反射常保留。当仅单眼受累或双眼视力下降程度不对称时，相对性传入性瞳孔反应缺陷（relative afferent pupillary defect, RAPD）可阳性。 ❖眼底 急性期（图1），表现为视盘充血、色红，视盘边界模糊，视盘周围毛细血管扩张迂曲，结合病理改变可将其总结为视盘周围毛细血管扩张样微血管病变（telangiectatic microangiopathy）、视盘周围神经纤维层肿胀（假性水肿, pseudoedema）；少数患者视盘正常。随疾病进展，视盘充血逐渐消退，颞侧盘沿颜色变淡。进入慢性期后，由于视盘黄斑束轴索损伤、丢失，导致额侧为主的视盘苍白（图2），也可扩展至视杯甚至出现弥漫性的视盘苍白。LHON突变携带者眼底表现可完全正常，亦可出现视盘表面或周围毛细血管扩张样微血管病变、视盘水肿或其周围视网膜神经纤维层肿胀[1]。 图1 LHON急性期彩色眼底像。双侧视盘充血、颜色鲜红、视盘边缘模糊、视盘周围毛细血管扩张、迂曲[1] 图2 LHON慢性期色彩眼底像。双侧视盘边界清晰、颞侧苍白[1] ❖视野 早期为以中心暗点、旁中心暗点和与生理盲点相连的中心暗点最多见（图3）。缺损范围可逐渐扩大[1]。 图3 LHON患者视野改变、双眼中心暗点[1] 小鼠模型 小鼠模型对探究LHON发病机制和治疗药物也有重要意义。由于技术的限制，获取线粒体疾病的动物模型比较困难，目前也在进行持续研究。 2002年，有学者在小鼠玻璃体腔内注射鱼藤酮，导致视网膜节细胞层和内丛状层中神经元的损伤，这些位于视小鼠网膜中央的损伤与LHON患者视网膜病理切片相同，建立了第一个由线粒体功能障碍引起视神经病变的小鼠模型。 后来有学者将通过改变mtDNA的编码获得突变的ND4mtDNA，最终可将ND4亚基中的精氨酸转变为组氨酸，获得ND4突变体，将腺相关病毒-ND4突变复合体注入小鼠玻璃体腔内构建了LHON模型，小鼠出现视盘水肿、视神经萎缩、RGC凋亡和ROS增加。还有学者报道，将造成视神经萎缩的突变mtDNA（ND6P25L）导入雌鼠体内，在交配的后代中获得LHON小鼠模型[2]。 治疗方式 LHON是线粒体遗传病的典型代表，严重损害患者视力。关于LHON的治疗方法也始终在不断探索的过程中，然而始终未能发现减缓发病进展，预防另一眼发病、甚至治疗LHON的特效治疗方案。目前，最理想的方法是基因治疗领域。因人眼特殊的生理结构特点，直接传递病毒载体相对容易，使其成为研究者心目中的基因治疗的首选器官。未来希望基因治疗得以广泛应用，但目前这些方法尚处于研究阶段，其治疗的有效性及安全性有待于远期观察[3]。 ❖对症支持治疗 主要支持手段有低视力助视器、戒烟酒和避免损害视神经的药物的使用并注重心理支持。LHON患者周边视力常保留，因此当视功能损害较为严重时可以考虑应用低视力助视器来改善视功能从而提高生活质量。 ❖药物治疗 辅酶Q10：是位于线粒体内膜上的亲脂性电子载体，可绕过酶复合物Ⅰ直接将电子传输到酶复合物Ⅲ中，克服LHON患者酶复合物Ⅰ呼吸链的缺陷，从而恢复细胞能量的产生，可防止视力的进一步丧失，促进视力的恢复。但在临床研究中发现，人体对于辅酶Q10的吸收十分缓慢，治疗效果十分有限，因此它逐渐被另一种辅酶Q10的类似物艾地苯醌所替代[4]。 艾地苯醌：艾地苯醌为短链小分子、容易通过血脑屏障，能够清除自由基、抑制脂质过氧化，保护RGC,在电子呼吸链中可以将电子直接传递给酶复合体Ⅲ，是国外目前唯一经临床研究证实有效的药物[5]。 ❖基因治疗 双眼先后受累，这一时间间隔为LHON基因治疗提供了“时间窗”。目前LHON基因治疗研究仅针对携带ｍ.11778G＞A突变的患者。基因治疗原则上是以野生型DNA替换掉突变型DNA并使野生型DNA进行表达。对LHON而言，ND4亚单位由mtDNA编码，但由于线粒体双层膜结构的限制，外源性野生型DNA无法直接进入线粒体内，目前这一过程多通过腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）作为载体介导的异位表达（allotopic expression）技术来实现[6]，即野生型MT-ND4序列与患者核基因融合，表达的ND4蛋白在胞浆内与AAV构建重组体，在线粒体靶向序列的引导下，AAV-ND4重组体从胞浆转运至线粒体内，因此可以改善线粒体氧化磷酸化及一定程度上补救RGC细胞功能，从而达到治疗目的。 目前，中国、美国、法国均有相关临床试验在进行中，所用重组体主要为rAAV2-ND4、scAAV2-P1ND4v2和GS010（rAAV2/2-ND4）[1]。 ❖干细胞治疗 眼科疾病干细胞治疗研究（The Stem Cell Ophthalmology Treatment Study, SCOTS）应用骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived stem cells, BMSC）对5例LHON患者进行治疗，发现患者视敏度在EDTRS表上增加至35个字母，在Snellen视力表上从手动改善至0.1以及从指数水平改善至0.2，视野亦有改善，黄斑区和视盘周围RNFL厚度增加，且未见明显不良反应[7]。但干细胞治疗在LHON中的疗效及安全性尚需进一步研究证实。 赛业生物眼科基因治疗解决方案 赛业生物为解决眼科基因治疗长期面临的多方面困境，积极布局眼科基因治疗平台，配套高端精细化小动物眼科仪器设备和资深的专业人才，可提供包括动物眼科基因编辑模型、眼部注射给药、取材、检测分析等一系列临床前标准化的研究服务，为您解决眼科基因治疗研究过程中的多项痛点。 衷心希望在各方努力下，更多基因治疗方法进入临床试验，帮助先天失明者早日重见曙光。欢迎拨打400-680-8038或邮件至info@cyagen.com在线咨询联系我们~ 可详细了解赛业生物眼科基因治疗解决方案 RDDC助力罕见病研究 作为广州罕见病基因治疗联盟的成员之一，赛业生物启动了“罕见病基因解码计划”，积极响应AI赋能罕见病诊疗号召，并与清华珠三角研究院人工智能中心联合开发了罕见病数据中心RDDC。登录RDDC后，不仅可以全面了解相应罕见病的信息，而且可以利用各项AI工具进行致病性预测、剪切位点改变预测等，助力加快罕见病诊疗研究及治疗方案的开发，欢迎登录官网（rddc.tsinghua-gd.org）查看使用！ *声明：RDDC数据和工具仅为科研使用，仅供参考，不可作为医学诊断和评判的最终定论。 参考文献及引用图片来源： [1]王佳伟,赵娟.Leber遗传性视神经病变诊断和治疗专家共识[J].眼科,2019,28(05):328-335.DOI:10.13281/j.cnki.issn.1004-4469.2019.05.003. [2]杨雪莹,陈长征.Leber遗传性视神经病变的细胞及动物模型应用研究进展[J].中华眼底病杂志,2021,37(10):825-830. [3]王丹. G11778A型Leber遗传性视神经病变的临床特征、视网膜神经纤维层厚度及筛板形态学研究[D].华中科技大学,2021.DOI:10.27157/d.cnki.ghzku.2021.000190. [4]姜利斌,郭思彤.Leber遗传性视神经病变诊治进展与挑战[J].中华眼底病杂志,2021,37(10):749-752. [5]程宇芳,陈长征.光相干断层扫描及其血管成像在Leber遗传性视神经病变中的应用研究进展[J].中华眼底病杂志,2021,37(10):821-825. [6]Guy J, Qi X, Pallotti F, et al. Rescue of a mitochondrial deficiency causing Leber hereditary optie neuropathy. Ann Neurol, 2002, 52 (5): 534-542. [7]Weiss JN, I.z*vy S. Benes SC. Stem cell ophthalmology treatment study (SCOTS): bone marrow-derived stem cells in the treatment of Leber's hereditary optic neuropathy. Neural Regen Res, 2016, 1 1 (10): 1685-1694.
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