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动物模型

新冠病毒肺炎研究好帮手｜小鼠模型的选择与研究应用

2022年09月28日来源：赛业生物作者：校审李意祥责任编辑：lascn

摘要：动物模型在帮助快速开发疫苗、药物预防和治疗，以及了解SARS-CoV-2感染的发病机制和宿主免疫反应方面有着重要意义。尽管非人灵长类动物的生理特征和免疫调节等方面与人类高度保守，是SARS-CoV-2病毒研究的首选动物模型。

动物模型在帮助快速开发疫苗、药物预防和治疗，以及了解SARS-CoV-2感染的发病机制和宿主免疫反应方面有着重要意义。尽管非人灵长类动物的生理特征和免疫调节等方面与人类高度保守，是SARS-CoV-2病毒研究的首选动物模型。但是随着研究需求增长，经济及时间成本不断攀升，能够稳定遗传的定点打靶基因编辑小鼠有望成为一种高普适性的动物研究模型。

血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS-CoV-2病毒侵入人体最主要的细胞表面受体，但由于物种间的差异，SARS-CoV-2病毒无法与野生型啮齿动物的ACE2受体结合，但通过基因编辑技术将小鼠Ace2替换为人源ACE2，就可以获得稳定表达人类ACE2受体的人源化ACE2小鼠（hACE2），相关的研究已经证明了hACE2小鼠的SARS-CoV-2病毒易感性，并且在不同的研究方向上都发挥着作用。

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赛业生物利用自主研发的TurboKnockout技术和经过优化的CRISPR-Pro技术制备了BALB/c、C57BL/6J、C57BL/6N三种背景品系的ACE2小鼠，并设计了多种基因打靶方案，以满足客户在基础研究和新药研发的动物模型需求。

小鼠模型的选择与研究应用

其中，热门动物模型hACE2-All CDS-B6J和K18-hACE2-2A-CreERT2小鼠品系，即刻订购，可快至1周发货！

▶ hACE2-All CDS-B6J活体小鼠

小鼠模型使用人的ACE2 CDS取代小鼠内源性的Ace2序列（保留了小鼠信号肽序列），实现由小鼠内源性Ace2调控元件指导hACE2的表达。基因位于X染色体上，纯合子雌性和半合子雄性是可存活且可育的。

▶ K18-hACE2-2A-CreERT2活体小鼠

小鼠模型在人角蛋白K18启动子的驱动下，在上皮细胞表达人源ACE2，包括开始受感染的气道上皮细胞。小鼠模型带有CreERT2元件，可使用Tamoxifen诱导型Cre工具鼠对其进行时间特异性调控表达。

K18-hACE2小鼠可以感染SARS-CoV-2病毒，导致严重的疾病，其特征在于体重减轻，呼吸迅速，驼背的姿势和不活动。这些小鼠以剂量依赖的方式对病毒攻击作出反应，从而允许研究高病毒滴度攻击的小鼠的严重急性呼吸道疾病以及低剂量轻度感染的长期影响。

精选应用案例

赛业生物的新冠小鼠模型帮助广大研究人员在SARS-CoV-2相关项目中取得突破性进展，其应用方向包括病毒感染机制研究、疫苗开发评价、预防药物筛选、并发症研究、抗体药物开发验证等。

▶ 新冠病毒感染机制研究

目前的研究已经证明在SARS-CoV-2感染过程中与ACE2受体的结合部位是病毒的Spike刺突(S)蛋白，但是两者结合后的分子和细胞机制仍不清楚。研究人员使用了上皮细胞特异性启动子K18驱动的K18-hACE2-2A-CreERT2小鼠（产品编号：C001244），最终揭示了SARS-CoV-2病毒感染过程中刺突水解产生S2’片段以及该片段在病毒和受体之间的识别、膜融合等过程中发挥的作用^[1]。

▶ 新冠疫苗开发评价

接种疫苗是控制和预防COVID-19大流行的首选方法，开发长效抗感染的SARS-CoV-2疫苗仍然是十分迫切的。研究人员利用hACE2-All CDS-BALBC小鼠（产品编号：C001227）对新开发的疫苗进行了验证，证明了基于mSM病毒样颗粒和Al/CpG佐剂的疫苗是一种在预防COVID-19大流行中极具运用前景的候选疫苗^[2]。

▶ 新冠预防药物筛选

研究显示将ACE2蛋白水平降低一半就可以显著降低SARS-CoV-2的感染，提示部分降低ACE2蛋白水平可能是预防SARS-CoV-2感染的新策略之一。研究人员利用hACE2-All CDS-B6J小鼠（产品编号：C001191）进行药物筛选，发现了天然化合物维生C（VitC）可以降低ACE2蛋白水平以预防SARS-CoV-2感染，并对其作用机制作了进一步研究^[3]。

▶ 新冠并发症研究

SARS-CoV-2主要通过呼吸道感染导致肺部炎症、发烧等临床症状，但同时也存在嗅觉丧失、紧张性精神分裂症、消化疾病、血小板减少和睾丸损伤等多种并发症，了解不同并发症的发病机制对于患者疾病的治疗同样十分重要。研究人员使用hACE2-All CDS-B6J小鼠（产品编号：C001191）作为验证模型，确定了SARS-CoV-2 Spike刺激后的肠道中VEGF过量产生的分子机制，证明了ERK/VEGF是COVID-19肠道炎症和疾病进展的潜在生物标志物和治疗靶点^[4]。

▶ 抗体药物开发验证

在SARS-CoV-2流行过程中，病毒也在不断的发生变异，Delta和Omicron等多个致病性或传播力更强的变异株的出现给疾病的预防和治疗带来了相当大的挑战，迫切需要更多且有效的预防和治疗策略，而广谱性中和抗体则是应对的策略之一。研究人员使用了hACE2-All CDS-B6J小鼠（产品编号：C001191）用于评估R1-32抗体的体内保护效果，证实了R1-32对SARS-CoV-2的感染具有保护活性^[5]。

参考文献：

[1]Yu, Shi., Yu, Shi., Zheng, Xu., Zheng, Xu., and Zhou, Bingjie.. "SARS-CoV-2 spike engagement of ACE2 primes S2' site cleavage and fusion initiation." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 119.1(2022).

[2]Chen, Jing., Chen, Jing., Xu, Wang., Li, Letian., and Yi, Lichao.. "Immunogenicity and protective potential of chimeric virus-like particles containing SARS-CoV-2 spike and H5N1 matrix 1 proteins." Frontiers in cellular and infection microbiology.

[3]Yibo Zuo, Zhijin Zheng, Yingkang Huang, Jiuyi He, Lichao Zang, and Tengfei Ren.. "Vitamin C is an efficient natural product for prevention of SARS-CoV-2 infection by targeting ACE2 in both cell and in vivo mouse models." bioRxiv.

[4]Zeng, Fa-Min., Zeng, Fa-Min., Li, Ying-Wen., Deng, Zhao-Hua., and He, Jian-Zhong.. "SARS-CoV-2 spike spurs intestinal inflammation via VEGF production in enterocytes." EMBO molecular medicine 14.5(2022):e14844.

[5]Xiaoli Xiong, Ping He, Banghui Liu, Xijie Gao, Qihong Yan, and Rongjuan Pei.. "A population antibody response against SARS-CoV-2 with differential neutralization activities towards the Delta and Omicron variants." Research Square.