细胞因子白细胞介素18 (IL-18)最初被描述为感染性休克模型中的干扰素γ (IFNγ)诱导促炎因子，它刺激T细胞增殖。与IL-1β一样，IL-18属于IL-1超家族，合成为生物活性为24-kDa的前体蛋白(pro-IL-18)，缺乏分泌所需的信号肽。一种叫做caspase-1的细胞内半胱氨酸蛋白酶，也被称为il -1β转化酶，将pro-IL-18裂解成成熟的活性形式。

NLR家族pyrin -含结构域3 (NLRP3)炎症小体激活已被证明可导致肝纤维化。机制和下游信号传导仍不完全清楚。本研究研究了白细胞介素18 (IL-18)在肝星状细胞(HSCs)中的作用及其对肝纤维化的影响。

近日，来自德国的科学家们在Hepatology杂志上发表了题为“Interleukin-18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in murine liver fibrosis”的文章，该研究强调了IL-18在肝纤维化发展中的作用，通过其对HSC激活的直接影响，确定IL-18为治疗肝纤维化的新靶点。

在本研究中，研究者观察到血清中IL-18 (128.4pg/ml vs. 74.9pg/ml)和IL-18结合蛋白(BP;46.50ng/ml vs. 15.35ng/ml)。单细胞RNA测序数据显示小鼠造血干细胞的免疫调节亚群表达IL-18和IL-18受体。用rmIL-18处理培养的原代小鼠星状细胞加速其向肌成纤维细胞的转分化。

在体内，IL-18受体缺陷小鼠在hsc特异性NLRP3过激活诱导的肝纤维化模型中减少了肝纤维化。研究者通过喂食缺乏胆碱、l -氨基酸定义的高脂饮食，对严重nash诱导纤维化的小鼠模型进行全肝RNA测序分析显示，与Il18及其下游信号相关的基因显著上调，接受这种饮食10周的Il18-/-小鼠显示出对纤维化变化的保护，α sma阳性细胞数量减少，胶原沉积减少。

当IL-18信号被其自然产生的拮抗剂IL18BP阻断时，NLRP3炎症小体激活引发的HSC激活被取消。研究者观察到与髓系细胞特异性Nlrp3功能获得相关的严重炎症表型被IL-18BP挽救。

重组IL-18刺激加速体外星状细胞的激活，而阻断IL-18信号则抑制星状细胞的激活

总之，本研究结果强调了IL-18信号在三种不同小鼠模型中通过体外和体内激活造血干细胞在肝纤维化发生中的关键作用。通过使用IL-18BP以及潜在的其他方法(如中和抗体)对其进行阻断，可能为肝纤维化的治疗提供一种新的治疗策略。