糖尿病肾病是影响生活质量的最常见疾病之一。因此，迫切需要开发新的治疗药物来减缓早期糖尿病肾病的进展。术语糖尿病肾病(DKD)现在被用来描述糖尿病患者肾脏损害的较不晚期阶段。

目前有关血压控制和肾素-血管紧张素系统阻断的治疗未能完全阻止DKD的进展，这一事实表明，在活动期DKD的发展中仍有几个不可忽视的因素。为了揭示DKD的发病机制，氧化应激和炎症作为DKD发生发展的重要机制已被广泛研究。

事实上，氧化应激的产生和/或抗氧化防御的减弱已被证明与患者DKD的进展相一致。炎症也被报道加速了DKD的进展，因此观察到持续的巨噬细胞聚集与DKD的严重程度之间存在平行关系。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102525

近日，来自日本仙台东北大学医学部医学生物化学系的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Nrf2 deficiency deteriorates diabetic kidney disease in Akita model mice”的文章，该研究结果表明，Nrf2通过抑制氧化应激和炎症，有助于保护肾脏免受DKD的影响。

氧化应激是糖尿病肾病(DKD)发生发展过程中的重要组成部分，而转录因子核因子-E2相关因子-2(NRF2)在保护机体免受氧化应激损伤中起着重要作用。为了阐明Nrf2对DKD的保护作用，在本研究中，研究者制备了糖尿病和抗氧化防御丧失的复合突变小鼠。

具体地说，研究者制备了复合Ins2Akita/+(Akita)和NRF2基因敲除或Akita和Nrf2诱导突变小鼠。18周大的Akita NRF2敲除小鼠表现出比Akita小鼠更严重的糖尿病症状。在Akita NRF2敲除小鼠肾脏中，肾小球显示扩张的毛细血管环，表明系膜溶解增强。远端小管扩张，8-羟基脱氧鸟苷阳性染色增加。在Akita NRF2敲除小鼠肾脏中，基质辅助激光解吸/电离质谱成像分析中，谷胱甘肽合成相关基因的表达减少，实际谷胱甘肽水平降低。Akita NRF2敲除小鼠表现出严重的炎症和肾脏巨噬细胞浸润的增强。

为了进一步研究DKD的进展，研究者比较了40周龄秋田小鼠的肾脏化合物与Nrf2基因敲除或Nrf2轻度诱导的小鼠。NRF2基因敲除的Akita小鼠表现出严重的髓样铸型形成，但Akita：：Keap1FA/FA小鼠的髓样铸型形成有所改善。此外，在Akita：：Keap1FA/FA小鼠中，肾小管损伤和炎症相关基因的表达受到显著抑制，这在秋田：：NRF2敲除小鼠肾脏中表现得尤为明显。

Akita糖尿病模型小鼠血清Nrf2水平与糖尿病肾病症状的关系

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102525

本研究证实了Nrf2对Akita糖尿病模型小鼠肾脏的保护作用，这种保护作用是通过Nrf2的抗炎和抗氧化作用实现的，为临床使用Nrf2诱导剂治疗DKD提供了可能。