实验小鼠的遗传背景清楚，繁殖力强，价格低廉，一直为人们所青睐。雌性小鼠生殖道与女性生殖道环境有较多相似之处，如氧张力、宫颈pH、共生菌、激素驱动的黏液变化和特定组织学特征等。

20世纪80年代初Kita等将奈瑟淋球菌经阴道接种于未经抗生素预处理、处于不同动情周期的5周龄ddY雌性小鼠，结果导致淋球菌性子宫内膜炎，接种1周时80％以上小鼠子宫可分离培养出奈瑟淋球菌，分离培养阳性可持续1月以上，此阳性率与接种时所处的动情周期有关。培养阳性小鼠血清抗淋球菌外膜蛋白抗体水平在接种1周后升高，3周达到峰值。但该试验结果未被重复证实，此后多项研究中未经预处理的小鼠对奈瑟淋球菌生殖道感染均天然抵抗。20世纪80年代末Johnson等对未经预处理的C3H、CBA、BALB/c、TO和ICR 5个品系小鼠经阴道接种奈瑟淋球菌，3d后只有4.4％的小鼠阴道拭子培养阳性。对接种小鼠的生殖道黏膜进行组织学检查和黏膜组织体外培养，均未发现奈瑟淋球菌的黏附和定植。

相关研究显示小鼠所处动情周期对淋球菌易感性产生影响，动情前期易感性增加，但淋球菌定植时间短暂，到了黄体期就不再发现有淋球菌。雌激素预处理后的小鼠，较容易感染淋球菌。Kita等经腹膜接种淋球菌至cF-1小鼠，接种前3d分别用1mg 17-β-雌二醇或孕酮皮下注射进行预处理，发现17-β-雌二醇可以增加小鼠对淋球菌的易感性。具体机制尚不清楚，可能通过影响中性粒细胞(PMN)的杀菌功能等。

雌激素可增加小鼠对淋球菌的易感性，但也促进普通饲养小鼠内源性细菌的过度生长，从而影响淋球菌感染。故Taylor等选择无菌BALB/c小鼠，苯甲酸雌二醇皮下注射预处理，再经阴道接种抗血清株或新鲜分离有菌毛的淋球菌菌株，结果显示雌激素预处理组奈瑟淋球菌可在阴道定植，细菌培养间断阳性时间可长达1个多月，阴道涂片可见淋球菌黏附于表皮细胞，子宫角和卵巢组织也可分离到淋球菌，但未显示炎症反应。而孕激素预处理小鼠和对照组小鼠(部分小鼠接种时处于动情期)均无阴道淋球菌定植。该动物模型需无菌性小鼠，饲养条件要求较高，限制了其广泛应用。

Arko等用淋球菌攻击雌二醇或生理盐水对照预处理的近交系BALB/c小鼠和远交系 ICR小鼠。雌二醇组小鼠皮下注射β-雌二醇500μg后，再将雌二醇加入饮用水中(40μg/ ml)口服7～9天。结果无论是BALB/c还是ICR小鼠，淋球菌接种24h后，雌激素预处理组阴道灌洗标本淋球菌培养阳性率都明显高于盐水对照组。在ICR小鼠模型的基础上肌内注射PI-B合成多肽20μg，每周1次，共7周，再口服γ射线灭活的protein-Ⅲ缺失的奈瑟淋球菌细胞，其生殖道对淋球菌的清除速率显著快于未经免疫的小鼠。口服免疫小鼠的阴道灌洗液还可检测到高水平特异性IgG和IgA抗体。

20世纪90年代末Jerse等对实验模型做了进一步改进，将4～6周龄雌性BALB/c或SLC：ddY小鼠饲养于独立通风盒内，给予高压灭菌的垫料、食物和水。通过阴道涂片细胞学检查确认小鼠处于动情周期中的间情期，皮内种植5mg，21d缓释的雌二醇丸。为减少雌二醇产生的共生菌过度生长，小鼠同时腹腔注射硫酸链霉素1.2mg和盐酸万古霉素0.6 mg，每天2次，并在饮水中加入甲氧苄氨嘧啶(0.04g/100ml)。植入缓释丸2天后，阴道内接种野生型FA1090或MS11奈瑟淋球菌。结果发现接种1000 000cfu淋球菌的小鼠阴道拭子培养阳性时间平均持续12～13d，可长达14d(14d后处死)。80％以上感染小鼠出现炎症反应，大部分感染局限于下生殖道，仅17％～20％FA1090接种的BALB/c鼠出现上行感染。该试验大大减低了无菌动物的费用，建立了一个持久淋球菌感染的模型。

在Jerse建立的动物模型基础上，近年来开展了一系列关于淋球菌致病机制、耐药机制、免疫应答及疫苗开发等方面的研究。