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动脉粥样硬化小鼠模型
动脉粥样硬化（Atherosclerosis/Atherosis, AS）是由于动脉内膜受损导致脂肪和纤维物质积聚在动脉最内层而形成斑块状物质，造成局部组织的坏死和软化，形成类似于米粥样的物质并沉积在内膜表面，因此称作动脉粥样硬化。随着时间的推移，动脉粥样硬化斑块的纤维性逐渐变强，并进一步积累钙矿物导致血管管腔狭窄，阻碍血液流动甚至出现局部供血不足或者组织坏死[1]。
高胆固醇血症和动脉血管血流动力学的变化是影响动脉粥样硬化发生的两个重要变量，一般来说，动脉粥样硬化的动物模型是基于富含胆固醇或西方类型饮食、胆固醇代谢相关基因的编辑改造和动脉粥样硬化附加危险因素引入加速斑块形成等方法构建的。目前，小鼠是动脉粥样硬化研究中最常用的物种，其与人类的动脉粥样硬化过程的许多关键特征是相似的。小鼠动脉粥样硬化模型依赖于高胆固醇血症的发生，动脉粥样硬化斑块的核心物质是“脂质”，脂质代谢异常造成的脂质沉积是动脉粥样硬化最直接的致病因素，其病变的发展与胆固醇运输颗粒低密度脂蛋白（LDL）密切相关，其中相关性最高的两个基因为载脂蛋白E（APOE）基因和低密度脂蛋白受体（LDLR）基因[2]，以这两个基因为基础构建的小鼠模型也是运用最多的。
Apoe KO小鼠 载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）是一种与脂质颗粒相关的载体蛋白，是血浆脂蛋白的核心成分，并参与其产生，转化和清除。APOE与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用对于富含甘油三酯的脂蛋白的分解代谢至关重要，也是大脑中主要的胆固醇载体，其多态性与阿尔茨海默病和脂质堆积、高脂血症、动脉粥样硬化性和高胆固醇血症等多种心血管疾病及风险有关。Apoe KO小鼠的APOE蛋白合成受阻，导致其清除血浆脂蛋白的能力严重受损，伴随胆固醇水平的升高，可自发形成动脉粥样硬化。利用高脂饮食喂养诱导的小鼠胆固醇水平升高程度加大，硬块的形成进一步加剧，类似于人类动脉粥样硬化及动脉粥样硬化性心脏病中的饮食依赖性。 赛业Apoe KO小鼠（产品编号：C001067）在不同高脂饲料喂食条件下均出现总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)上升（图1）以及动脉粥样硬化斑块的表型（图2），其斑块位于颈动脉、心脏和主动脉弓等常见的动脉粥样硬化斑块高发部位。与传统的机械诱导动脉粥样硬化动物模型相比，该模型斑块形态与人类疾病更加接近。 图1 赛业Apoe KO纯合小鼠（编号C001067） 血脂生化指标检测 图2 赛业Apoe KO纯合小鼠（编号C001067） 主动脉弓斑块观察 
Ldlr KO小鼠 低密度脂蛋白受体（Low density lipoprotein receptor, LDLR）是肝细胞表面受体之一，它能够结合载脂蛋白E（APOE），从而清除血液中的脂蛋白颗粒。同时LDLR也通过清除血浆中LDL和中间密度脂蛋白（IDL）来调节血浆胆固醇的水平，在胆固醇稳态中起重要作用。LDLR功能缺失导致家族性高胆固醇血症，该疾病是一种以LDL胆固醇水平升高为特征的脂蛋白代谢紊乱，造成胆固醇在组织中过量沉积，继而导致黄斑瘤、动脉粥样硬化加速和过早患冠心病的风险增加。 赛业Ldlr KO小鼠（产品编号：C001278）在不同高脂喂食后均出现明显的血脂（胆固醇）上升表型（图3）和动脉粥样硬化斑块表型（图4），这与其它所报道的模型表型相同。此外，其血脂胆固醇的表型与人类高胆固醇血症的特征高度一致，包括总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、LDL和HDL显著升高。 图3 赛业Ldlr KO纯合小鼠（编号C001278） 血脂生化指标检测 图4 赛业Ldlr KO纯合小鼠（编号C001278） 主动脉弓斑块观察 Ldlr KO小鼠模型与Apoe KO小鼠模型相比在斑块形成的病理机制和血脂变化上与人类疾病更具同源性，具有家族性高胆固醇血症中观察到的病理特征，这是已被确切报道由功能性LDLR的缺乏引起的一种人类疾病[3]。而APOE是一种多功能蛋白，对炎症、氧化、巨噬细胞逆转胆固醇转运以及平滑肌的增殖和迁移均有影响，APOE缺失造成这些功能的改变可能会影响Apoe KO小鼠动脉粥样硬化斑块的发展，导致其斑块的发展不仅仅取决于血脂水平的变化，当然也说明了Apoe KO小鼠模型研究应用的多样性。 除Ldlr和Apoe外，许多其他与血糖和血脂生成或调控相关的基因Apoe3、Apoe4、Pcsk9和Fbn1等有皆被利用来构建动脉粥样硬化模型，这些模型具有各自不同的致病机制和病理表型，为推动动脉粥样硬化和高脂血症等疾病的研究和药物及治疗方法的开发做出了极大贡献[2-3]。 赛业生物拥有数千种自主研发的基因编辑小鼠品系，并对其中的重点品系进行了数据的验证，可提供包括Apoe KO小鼠和Ldlr KO小鼠在内的多种动脉粥样硬化及其他心血管疾病研究相关小鼠模型。同时也可根据您的科研需求进行专业化的定制服务，加速您的课题研究。 赛业心血管相关基因编辑小鼠模型推荐 赛业“红鼠资源库”可以全方位满足基础研究和新药开发的项目需求，为您提供涵盖肿瘤、心血管、神经等20多种研究领域的现货小鼠模型。强大的数据库给您更便捷的体验，研究人员能够在线查询、设计和优化基因编辑方案并比较研究数据和成果，并咨询订购。 如有需要，欢迎拨打400-680-8038联系我们咨询订购~现货先发，更支持定制！进入红鼠资源库：https://www.cyagen.com/cn/zh-cn/public-search.html 参考文献： [1] Lusis, A. J. . (2021). A vicious cycle in atherosclerosis. Cell, 184(5), 1139-1141. [2] Godfrey, S, Getz, Catherine, A, & Reardon. (2012). Animal models of atherosclerosis. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology. [3] Gresham, G. A. . (2017). Animal models of atherosclerosis. Biomedical Reports, 6(3), 259-266.
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