血脂异常是动脉粥样硬化和缺血性心脏病的公认危险因素，包括冠心病和相关的心肌梗死，这是一组心脏代谢疾病，是全球主要的死亡原因。虽然各种药物可以有效降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平，但有效降低甘油三酯(TGS)和非高密度脂蛋白胆固醇(Non-HDLc)的药物仍未得到满足。

最近，多个新的靶点被发现。特别是，靶向血管生成素样蛋白3(Angptl3)被发现是很有前途的，并得到了广泛的研究。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.11.023.

近日，来自北京大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Targeting ANGPTL3 by GalNAc-conjugated siRNA ANGsiR10 lowers blood lipids with long-lasting and potent efficacy in mice and monkeys”的文章，该研究发现了GalNAc偶联siRNA ANGsiR10靶向Angptl3对小鼠和猴的降血脂作用。

血管生成素样蛋白3(Angptl3)是一种重要的脂蛋白调节因子，通过抑制脂蛋白和内皮脂肪酶而发挥作用。作为治疗血脂异常的药物靶点，它已被广泛研究。本研究通过体内和体外实验研究了修饰的小干扰RNA(SiRNA)与GalNAc ANGsiR10结合后对血管紧张素转换酶3(Angptl3)沉默、降低血浆甘油三酯(TGS)水平和疾病模型中胆固醇水平的影响。

结果表明，ANGsiR10具有显著且持久的降低小鼠和猴子血中甘油三酯和胆固醇水平的作用。单次服用ANGsiR10后，hApoC3-TG小鼠、高甘油三酯模型小鼠和恒河猴自发性血脂异常模型的血浆甘油三酯最大降幅分别为96.3%和67.7%，持续时间长达15周。

治疗后胆固醇水平也降低了，特别是非高密度脂蛋白-c水平，但不改变载脂蛋白A/载脂蛋白B的比率。本研究表明，ANGsiR10对治疗血脂异常有效，值得进一步开发。

ANGsiR10对猴血管紧张素转换酶3表达的抑制作用

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.11.023.

总之，本研究对siRNA治疗药物ANGsiR10进行了全面的临床前评估。结果表明，ANGsiR10能有效抑制小鼠和猕猴血浆中Angptl3的表达，降低血浆甘油三酯和胆固醇水平。其潜在的临床应用尚需进一步研究。