病原

兔出血热病毒(Rabbit hemorrhagic disease virus，RHDV)是一种杯状病毒，可在青年和成年家兔(Oryctolagus cuniculus)中引起兔病毒性出血症(Rabbit hemorrhagic disease ，RHD)，又称兔出血热、兔瘟。RHDV似乎是从一种早已存在的非致病性兔杯状病毒(RCV)进化而来的。这种非致病性兔杯状病毒与RHDV相关，但与RHDV不同，在RHDV出现之前，已在欧洲、澳大利亚和新西兰传播，且没有造成兔群出现疾病。 

具有高致病性的RHDV病毒于1984年在我国江苏省从德国进口的一批商业繁殖的安哥拉兔中被首次被发现，并在短短一年内杀死了1.4亿只兔子，给肉兔和毛皮行业带来了巨大的损失。随后几年该病毒迅速在世界范围内传播，目前依然在数个国家有一定程度的流行。在兔子是外来入侵物种的澳大利亚和新西兰，RHDV捷克株被特意引入用于兔子的生物防治。 

2010年，法国首次报道了RHDV2引起的兔出血症，此后在全球传播。2020年4月，我国四川某养殖场兔子突然大量死亡，经基因测序比对分析，确认是RHDV2。RHDV2的抗原性和此前流行的RHDV完全不同，即使是接种过RHDV疫苗的兔也可感染并表现致死性疾病。RHDV2与RHDV相比可能感染更低年龄的兔子，RHDV通常感染40日龄及以上的青年和成年兔，但RHDV2可感染15日龄的幼兔，且疾病持续时间也更长，死亡率在不同兔群中差异较大，为5%-70%。更重要的是，与主要感染家兔，少数毒株感染野兔和棉尾兔的RHDV相比，RHDV2可以感染更大范围的物种并引起疾病，包括家兔（Oryctolagus cuniculus）、各种野兔（lepus spp. ）、田鼠（Microtus spp.），鼩鼱(Crocidura spp.) 和獾(Meles Meles)。

流行病学

RHD的主要传染源是病兔和带毒兔。主要传播途径是直接接触传播，也可通过被污染的饲料、水、笼具、设备等其他污染物间接接触传播，吸血昆虫也被证明是有效的传播载体。人工感染时，口腔、皮下、腹腔注射、滴鼻等方法都可感染。在自然感染中，消化道和呼吸道被认为是主要的传播路径，粪口途径被认为是主要的传播方式。 

当暴露在恶劣的环境条件下，RHDV病毒似乎具有高度的抵抗力和稳定性，已发现暴露在普通环境条件下的RHDV感染兔的尸体含有可存活的病毒颗粒长达3个月。 

温度和湿度是影响疾病进展的重要因素。在澳大利亚，干旱和半干旱内陆地区的RHD死亡率高于温度较温和的潮湿沿海地区。RHD在繁殖季节开始高发，在早春达到高峰，到夏季则销声匿迹。

临床症状及组织病理病变

RHD潜伏期为1至3天，兔通常在发热12小时至36小时内死亡。根据疾病的临床表现，可发生三种不同的表现形式：

• 急性感染，被感染的动物没有任何临床症状并突然死亡。急性感染可伴有厌食、睑结膜充血，也可观察到神经性症状，如兴奋、麻痹和共济失调。偶尔出现一些呼吸道症状，如气管炎、呼吸困难、发绀及有泡沫和血的鼻分泌物。流泪、眼出血和鼻出血也可能发生。

• 亚急性感染与急性感染类似，但临床症状更较温和，大多数兔子可存活。经历亚急性感染的兔子会产生抗RHDV抗体，在再次感染时可提供保护。

• 在RHD爆发期间，低比例的兔子可能会经历慢性形式的疾病，症状包括全身性黄疸、厌食和嗜睡等。其中部分动物会在1-2周后死亡，但克服疾病的动物会出现很强的血清转化并逐渐康复，但生长缓慢，发育较差。

肝、肺、脾是RHDV的主要靶组织，尸检发现的主要组织病理学病变为急性肝炎和脾肿大，出血和充血现象可出现在多个器官，特别是肺、心脏和肾脏。

感染早期，肝脏和脾脏中B和T淋巴细胞减少，导致免疫反应受损，并在2-3天内导致致命的疾病进展。相比之下，少数有抗性的兔子在第3天就产生了高滴度的IgM，然后产生IgA和IgG，因此表现出有效的体液免疫反应，从感染中康复。

与经典毒株RHDV相同，RHDV2引起的兔病毒性出血症以实质器官出血、充血为主要特征。然而，两者引起的疾病症状在持续时间、死亡率和亚急性或慢性感染等方面都存在差异，其中亚急性和慢性感染较多地出现在RHDV2感染过程中。RHDV2感染的病理特征为胸腔和腹腔有丰富的血液样渗出物，肝脏灰白肿大，肺脏出血，气管充、出血，小肠肠道绒毛有局灶性坏死。

预防和控制

通过生物安全措施和接种疫苗预防和控制疾病至关重要。

RHDV和其他大多杯状病毒一样，缺乏有效的病毒繁殖的细胞培养系统，因此市售的RHDV疫苗多是用实验感染兔的组织悬浊液灭活后生产的。但这种方法制备疫苗有其固有风险，例如由于感染试验和脏器研磨粉碎过程中会产生大量传染性病毒颗粒，生物安全性较差；需要大量活兔，不符合3R原则；难以规模化生产。2017年，江苏省农科院研发了世界首个兔RHDV基因工程亚单位疫苗，并获得国家一类新兽药注册证书。 

控制和预防RHD的生物安全措施包括监测、卫生、消毒和检疫。人工饲养的家兔群体中，限制传播和疫苗接种对防控该疾病非常重要。同时，对发生感染的群体持续监测病毒进化是快速检测新的遗传和抗原变异的基础。 

通过接种高免疫抗血清可以提供短期保护，防止动物死亡。然而，这种疗法对已经出现临床症状的动物无效。因此，到目前为止，还没有真正有效的可以治疗发病兔子的方法。 

澳大利亚引入RHDV控制兔子数量后续：

引入RHDV后，该病毒在澳大利亚野兔群体中迅速建立了感染，在有些地区，野兔数量减少了95%以上，但随着时间的推移，RHDV并没有一直有效控制野兔数量，在一些种群中，它们已恢复到引入RHDV之前的水平。研究数据也证实，在存活的兔群中发生了宿主和病毒的共适应过程，使得动物具有抗性。不过病毒似乎还在继续进化，因为还是能观察到大量死亡病例。

参考文献：

1. Abrantes, J., van der Loo, W., Le Pendu, J. et al. Rabbit haemorrhagic disease (RHD) and rabbit haemorrhagic disease virus (RHDV): a review. Vet Res 43, 12 (2012)

2.王芳, 陈萌萌, 宋艳华,等. 兔出血症病毒新毒株RHDV2的流行与控制(综述)[J]. 江苏农业科学, 2016, 44(9):3.

3.Kennedy, A., Britton, L., Byrne, A.W. et al. First detected case of rabbit Haemorrhagic disease virus 2 (RHDV2) in the Irish hare (Lepus timidus hibernicus). Ir Vet J 74, 25 (2021).