【每周一鼠】关于罕见病，你不知道的知识…
2014年，风靡全球的“冰桶挑战”活动让大部分人了解到“渐冻人”，大家或许还听说过“瓷娃娃”、“蝴蝶宝贝”、“月亮孩子”和“不食人间烟火的天使”等听上去很美好的称呼。然而在医学领域中，这些称呼不但算不上美好，甚至与各种疾病紧密联系。它们有一个统一的名字——“罕见病”，近年来，随着罕见病越来越受关注，国家卫健委、国家药监局、国自然基金委、红十字基金会和各类科研机构及医疗院所，相继在罕见病诊断、预防、治疗和药物研发创新等方面出台了具体的措施。
那么，罕见病为何如此受关注？罕见的出路又在哪里？相关的疾病模型与研究进程到底如何？
罕见病的定义与现状 罕见病（Rare Diseases）是一系列患病率较低疾病的总称，通常为慢性疾病，会导致患者终生残疾或过早死亡。许多罕见病在儿童时期发病，约30%的罕见病儿童患者在5岁前死亡[1]。罕见病在全球尚无统一定义，其中，《中国罕见病定义研究报告2021》中将新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数小于14万的疾病划入罕见病；美国则将罕见病定义为患病人口小于20万或患病人数占总人口比例小于1/1500的疾病；而世界卫生组织则将罕见病定义为患病率在0.65-1‰之间的疾病[2-3]。截至2022年，全球已经确定超过7000种罕见病，在全球范围内影响超过4亿人。目前中国有超过2000万的罕见病患者，且每年新增患者超20万，因此在人口基数较大的中国，罕见病其实并不罕见[2-4]。 由于罕见病药物研发费用昂贵、风险巨大、市场需求量少，出于经济利益考虑，多数药企的开发热情并不高。自美国1983年颁布《孤儿药法案》以来，FDA已批准800多款孤儿药用于罕见病治疗，但全球每年的孤儿药支出超过1250亿美元，无疑给患者带来巨大的经济负担。更重要的是，这800多款药物仅覆盖了5%不到的罕见病，还有许多的罕见病患者仍处于无药可治的状态[5]，罕见病基础和临床研究以及药物研发的需求仍旧急迫。
罕见病的研究进展 罕见病与遗传因素密切相关，约70%的罕见病由基因突变引起，其它致病因素包括感染、过敏、环境和癌症。遗传性罕见病多数由单一基因突变或缺陷引起，并遗传遵循孟德尔遗传模式[2]。国家卫健委2018年发布的《第一批罕见病》目录中包含了121种常见的罕见病，除部分病因不明的疾病外，多数常见的罕见病都是由基因突变导致的蛋白缺失或功能缺陷相关引起的代谢或神经性疾病。如上文提到的“月亮孩子”，即是患有由不同基因突变引起酪氨酸酶缺乏或功能减退，导致黑色素缺乏造成的白化病；“渐冻人”多与SOD1基因突变导致蛋白的功能缺乏或异常引起的肌肉萎缩症有关；“瓷娃娃”是由COLIA1和COLIA2等基因突变造成胶原蛋白不足或异常引起的成骨不全；“蝴蝶宝贝”是由KRT5和KRT14基因突变造成的角蛋白纤维功能抑制引起的遗传性大疱性表皮松懈症。此外，其他常见的罕见病，如马凡综合征、苯丙酮尿症、肝豆状核变性和法布瑞氏症等，也都与蛋白功能缺陷相关。 对于机制较为清晰的疾病，构建合适的动物模型用于药物研发和临床前实验，是该疾病治疗研究的重要过程。动物模型的选择通常基于许多标准，包括与人类的物种相似性、遗传同质性、成本、可用性、操作的方便性和伦理影响等。在罕见病疾病类型和致病基因多、患病率低且多数仅涉及单个基因的突变的背景下，小鼠由于其清晰且保守的遗传背景和成熟的基因编辑技术应用，成为了罕见病研究的不二之选。许多罕见病小鼠模型已被成功开发并广泛用于机制研究和药物开发评价。
赛业生物罕见病基因解码计划 作为一家基于模式动物的国际化创新性CRO平台，赛业生物深知罕见病是全人类共同面临的公共健康问题，并希望通过自己在专业领域的技术专长助力罕见病基因治疗研究。为此，赛业生物正式启动“罕见病基因解码计划”，致力于完善罕见病致病基因数据，结合赛业生物强大的数据分析平台、一站式小鼠模型服务平台以及基因治疗CRO服务平台，和全球客户共同开发罕见病模型，支持罕见疾病药物研发。 罕见病小鼠模型 小鼠基因编辑模型在罕见病机制研究和药物研发评价中起着重要作用，赛业生物拥有数千种自主研发的基因编辑小鼠品系，可提供包括Ube3a、Flvcr1和Myh7等在内的多种基因敲除或条件性敲除罕见病研究小鼠模型。 参考文献： [1] Sardana D, Zhu C, Zhang M, et al. Drug repositioning for orphan diseases[J]. Briefings in bioinformatics, 2011, 12(4): 346-356. [2] Ferlini A, Scotton C, Novelli G. Biomarkers in rare diseases[J]. Public health genomics, 2013, 16(6): 313-321. [3] LI T T. Comparative Analysis on the Research Progress of Rare Diseases in Domestic and Abroad[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2017: 506-512. [4] Lv Y B, Huang C Z, Zhang B Y, et al. Status and suggestions for rare diseases in China[J]. Zhongguo Yao Wu Jing Ji Xue, 2021, 16(2): 9-13. [5] Roessler H I, Knoers N V A M, van Haelst M M, et al. Drug repurposing for rare diseases[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2021, 42(4): 255-267. [6] Ruiz M, Jové M, Schlüter A, et al. Altered glycolipid and glycerophospholipid signaling drive inflammatory cascades in adrenomyeloneuropathy[J]. Human molecular genetics, 2015, 24(24): 6861-6876. [7] Pujol A, Ferrer I, Camps C, et al. Functional overlap between ABCD1 (ALD) and ABCD2 (ALDR) transporters: a therapeutic target for X-adrenoleukodystrophy[J]. Human molecular genetics, 2004, 13(23): 2997-3006. [8] Casasnovas C, Ruiz M, Schlüter A, et al. Biomarker identification, safety, and efficacy of high-dose antioxidants for adrenomyeloneuropathy: a phase II pilot study[J]. Neurotherapeutics, 2019, 16(4): 1167-1182. [9] López‐Erauskin J, Fourcade S, Galino J, et al. Antioxidants halt axonal degeneration in a mouse model of X‐adrenoleukodystrophy[J]. Annals of neurology, 2011, 70(1): 84-92. [10] Salido E, Rodriguez-Pena M, Santana A, et al. Phenotypic correction of a mouse model for primary hyperoxaluria with adeno-associated virus gene transfer[J]. Molecular Therapy, 2011, 19(5): 870-875. [11] Martin-Higueras C, Luis-Lima S, Salido E. Glycolate oxidase is a safe and efficient target for substrate reduction therapy in a mouse model of primary hyperoxaluria type I[J]. Molecular Therapy, 2016, 24(4): 719-725. 
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