系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种累及多个器官的自身免疫性疾病。SLE患者经历各种临床表现，并在不可预测的时间进入疾病活跃期或缓解期。疾病的异质性为诊断、治疗、预测和临床试验设计带来了挑战。当前，SLE的治疗依赖于糖皮质激素、羟氯喹等药物调节免疫系统，以及贝利尤单抗、奥妥珠单抗等新型药物抑制B细胞活性。然而，SLE仍然存在大量未被满足的临床需求，因此，SLE也成为备受瞩目的研究领域。全球范围内SLE药物管线众多，虽然存在相当多的潜在药物开发靶点，但B细胞一直备受关注。SLE患者的B细胞被异常激活，产生对抗自己组织的抗体，进而导致各种症状，如疲劳、关节疼痛、皮疹和肾脏问题。靶向B细胞的治疗策略包括直接杀死B细胞，调节B细胞功能，抑制B细胞生长和生存所必需的分子，以及加速自身抗体清除^[1]。

图1.靶向B细胞的SLE治疗策略^[2]

B细胞激活因子（B-cell activation factor，BAFF）属于TNF家族，支持B细胞的存活和分化。集萃药康利用基因编辑技术将人源BAFF序列引入B6小鼠基因组，获得B6-hBAFF转基因小鼠。

该小鼠能够过表达人源BAFF，Anti-dsDNA等自身抗体水平和B细胞数量显著升高，是良好的靶向B细胞的SLE药物筛选模型。同时，B6-hBAFF小鼠肾脏出现肾小球肿大，新月体形成以及免疫复合物如C3的沉积，可作为狼疮肾炎研究模型。

B6-hBAFF小鼠数据展示

1.B细胞比例增高

图2. B6-hBAFF小鼠脾脏（左）和下颌淋巴结（右）中，B细胞比例显著升高。

2.血清抗体水平升高

图3. B6-hBAFF小鼠血清中IgG、IgA、IgM浓度显著升高。

3.Anti-dsDNA水平升高并出现肾脏病变

图4. B6-hBAFF小鼠Anti-dsDNA水平升高（左）并在25W出现明显的肾脏病变（右）。

注1：G3-42 肾(×200)肾小球肿大，肾小囊腔狭窄，部分可见球囊粘连（↑），毛细血管扩张明显，管腔内可见大量透明样血栓（↑），内皮下亦可见透明样沉积物附着，节段性纤维素样坏死（↑），伴新月体或环形体形成（↑）；周围肾小管萎缩，嗜碱性，上皮细胞排列紊乱（↑）淋巴细胞浸润（↑）

注2：G5-4 肾(×200) 肾小球肿大，肾小囊腔狭窄，部分可见球囊粘连（↑），毛细血管扩张明显，管腔内可见大量透明样血栓（↑），内皮下亦可见透明样沉积物附着，节段性纤维素样坏死（↑），伴新月体或环形体形成；周围肾小管萎缩，嗜碱性，上皮细胞排列紊乱（↑）可见蛋白管型（↑）

图5. C3免疫荧光染色。B6-hBAFF小鼠（中&右）显示明显的肾小球C3沉积。

集萃药康开发的B6-hBAFF小鼠模型可显示典型的SLE血清学特征和狼疮肾炎表型，为SLE机制探索和药物开发提供了创新的动物模型。

参考文献：

[1] Arbitman L, Furie R, Vashistha H. B cell-targeted therapies in systemic lupus erythematosus. J Autoimmun. 2022 Oct;132:102873.

[2] Parodis I, Stockfelt M, Sjöwall C. B Cell Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: From Rationale to Clinical Practice. Front Med (Lausanne). 2020 Jul 9;7:316.