艾滋病继发细菌性感染

来源:《常见和新发传染病动物模型》 发布时间:2023年04月23日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章

艾滋病患者容易继发各种细菌感染促使艾滋病进展、恶化,是艾滋病患者死亡的主要原因。其中结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis, MTB)是艾滋病继发感染的主要细菌性病原体之一,结核分枝杆菌感染可引起早期暴发性结核病,长期、慢性进行性结核病以及潜伏感染。结核病是一种引起人类较高发病率和死亡率的传染病。据世界卫生组织(WHO)统计,全世界约有1/3人口感染结核分枝杆菌。结核病常发生于有HIV感染但尚无艾滋病的病人,74%~100%的艾滋病感染伴结核病人有肺结核,其症状和体征常很难鉴别于其他艾滋病相关的肺部疾病。这可能因为结核杆菌的毒力强于其他与艾滋病相关的病原体,MTB造成HIV复制加速以及随后的免疫系统的衰竭,所以结核病更易发生于免疫缺陷早期。AIDS患者常常造成结核病的复发。

一、急性感染模型

研究急性感染对临床急救手段的研究具有重要的参考价值。由于动物的差异,菌量的多少以及不同感染途径都可引起模型的差异。使用高剂量的强毒株对敏感动物进行攻毒,一般可建立结核病的急性感染模型。急性感染发病快、病程短、病情重,具有较高的死亡率。建立HIV和MTB共感染的动物模型很困难,部分原因是恒河猴通过呼吸道吸入了M. tuberculosis后,出现急性、爆发性、致死性类型的肺结核。SIVmac感染恒河猴已被证明是研究人HIV感染发病机制和治疗上的有价值的动物模型。Marie-Claire Gauduin建立了一个新的以模拟小儿肺结核临床和病理学效果的恒河猴模型,通过试验性的接种MTB,产生进展期和(或)活性期但无症状的感染,该模型可以用来研究HIV/TB共感染的免疫病理。Yun Shen等(2002)同时利用减毒分枝杆菌和SIVmac感染恒河猴,建立了SIV-BCG共感染恒河猴模型。该模型出现的非坏死性肉芽肿等病变类似于其他感染了BCG的实验动物。结果显示,BCG共感染加速了AIDS的病程。

二、慢性、潜伏感染模型

感染结核杆菌后,大部分人和动物能形成有效的免疫应答以阻止疾病发展,结核杆菌在机体内进入休眠状态,成为无临床症状的潜伏感染状态,持续数年甚至更久。艾滋病人潜伏感染的结核杆菌更具活动性,因而单一的研究结核杆菌感染还远不能满足现代医药诊疗的需求。由于只有少数病例会出现急性感染,这就使得结核分枝杆菌慢性、潜伏感染模型成为结核病动物模型研究的重点。

Scanga CA(2007)建立了携带完整HIV病毒基因组的转基因小鼠模型,该模型可用于研究结核分枝杆菌对HIV基因表达的潜在影响以及用于AIDS相关的肺结核病治疗方案的筛选。但该模型存在的缺陷是,潜伏感染可再次被激活成为活动性疾病。Rosario M(2010)用重组BCG AERAS-401载体表达源于HIV-1 A亚型的免疫原,在BALB/c小鼠和恒河猴诱导出很微弱的CD8+ T细胞反应,被视为在控制HIV-1感染上有很好的前景。为了避免感染了HIV-1的母亲通过哺乳将该病原体传播给婴儿,Rosario M等(2010)用virus Ankara MVA-HIV A重组疫苗两次免疫新生的印度恒河猴,结果发现特异性BCG IFN-γ分泌性淋巴细胞所占比例升高。Shen等(2002)在猕猴上成功建立了艾滋病和结核病共同感染的动物模型,并且证实,在SIV感染的猕猴中,静脉注射BCG能够发展成结核病。因此,BCG结核疫苗并未达到真正有效保护机体抵抗结核杆菌入侵的目的,而且在AIDS病人中不能使用 BCG疫苗来抵抗结核杆菌的感染。

体外抗HIV药效学实验与体内实际情况存在一定的偏差。多数体外检测有效的化合物,因来源有限、毒性作用大、抗病毒效果差及生物利用度和药动学不理想等原因,无法进入临床试验。在临床试验中,对AIDS患者设安慰剂对照组被认为不符合伦理学,因而严重阻碍了抗HIV新药的开发。因此,很多抗HIV新药的临床试验主要在高效抗反转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy, HAART)失败的患者中进行,这些患者通常具有较低的 CD4+T淋巴细胞数量、药物依从性差、产生耐药性等,不能完全反映新药的实际疗效。基于以上原因,应用SIV或SHIV感染灵长类动物的AIDS模型进行体内药效学研究,来评价抗HIV药物,对于提示药物的开发前景、指导临床试验具有重要的参考价值。

联合控制艾滋病与结核杆菌病将成为今后研究的一个重要方向,非人灵长类动物模型无疑具有得天独厚的优势。除了具有与人类非常相似的病理学和免疫学等指标外,还有另一个优势,建立的SIV/SHIV/SAIDS感染猴模型已非常成熟,在药物筛选、疫苗评价等方面应用广泛,是目前世界公认的艾滋病研究的最佳动物模型。SAIDS猴模型可以作为AIDS患者感染结核杆菌的良好的模型,这是其他实验动物不可以替代的。目前而言,常规的重症联合免疫缺陷鼠(SCID)仍是进行艾滋病(AIDS)病人继发结核分枝杆菌感染的重要动物模型。

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