异种器官移植试验最早可以追溯到 17 世纪。在 20 世纪 60 年代和 90 年代，科学界先后开展了多次试验，其中所采用的大都是猴子或狒狒的器官，相较于灵长类动物，猪或许是更好的选择。

“现在科学界普遍认为猪是最好的‘捐赠者’之一，毕竟，长期以来人类对于猪的驯养已经较为成熟，更为重要的一点是，猪的器官大小与人类的差不多。”纽约大学朗格尼移植研究所所长 Robert Montgomery 说道。

如今，生物技术公司 eGenesis 正在致力于将猪的心脏移植给人类患者，其采用 CRISPR 工具对猪的基因组进行基因编辑，进而有望把猪的器官成功移植到人类体内。

据了解，eGenesis 成立于 2015 年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，是一家异种器官移植公司。据公开资料显示，该公司自成立以来共完成了 4 轮融资，融资总金额达 2.65 亿美元，投资者包括 Alta Partners、Invus、ARCH Venture Partners、Catalio Capital Management 等。

（来源：公司官网）

统计数据显示，美国约有超过 10 万人在等待器官移植，其中，由于未能等到合适的器官，每天约有 17 人因此死亡。面对供体器官短缺，科学界正在探索多样化的器官移植方式，比如生物打印器官或在人体内生长新器官，而移植动物器官也是一种能够填补器官移植缺口的潜在替代方案。

然而在不同物种之间移植器官绝非易事，即便同是人类，来自另一个人的器官也可能被接受者的免疫系统排斥，并且动物组织中有更多被人类免疫系统视为“外来”的成分，触发人体免疫系统的攻击。例如，虽然供体动物没有被感染，它可能会有早就被整合到它的 DNA 中的“内源性逆转录病毒”，移植时有可能将病毒与器官一起转移到人体内。

“这些病毒并不会威胁到其动物宿主，但有可能会在另一个物种引起感染，动物特有的病毒有可能在人体内进化并威胁人的生命。”澳大利亚墨尔本默多克儿童研究所的生物伦理学家 Chris Gyngell 指出。

对此，eGenesis 的研究团队使用 CRISPR 基因编辑来解决这一挑战。“我们使用 CRISPR-Cas9 来灭活基因组中的 50-70 个逆转录病毒拷贝，用基因编辑技术阻止逆转录病毒的复制。”eGenesis 总裁兼首席执行官 Mike Curtis 说道。

与此同时，研究团队也进行了一些其他基因编辑操作，比如，“敲除”猪的基因，这些基因的蛋白质产物会引发人类免疫反应；“插入”人的基因，将会降低异种器官被人类免疫系统排斥的可能性。

▲图丨CRISPR-Cas9 基因编辑有望解决猪器官进行异种移植面临的挑战（来源：公司官网）

Mike Curtis 表示，“器官供体猪的来源与上世纪 90 年代克隆羊多莉所采用的技术非常类似。”具体而言，研究团队首先对猪结缔组织中的成纤维细胞进行基因编辑，然后把编辑后的细胞中含有 DNA 的细胞核植入猪卵细胞中，与精子结合产生的胚胎被植入成年母猪子宫，最终得到克隆小猪。

目前，eGenesis 拥有约 400 头克隆猪，去年年初，该公司还建立了一个“工厂”用于“生产”适合人类的器官。“我们还将对那些没有摘取器官的猪进行深入研究，以进一步了解基因编辑对动物产生的影响，并探索人类基因是否会随着时间的推移继续表达。有些猪已经四岁多了，到目前为止，它们依然都非常健康。”Mike Curtis 补充道。

在开展人体试验之前，eGenesis 的研究团队将会基于 12 只幼年狒狒开展猪心脏移植试验，到目前为止，该公司已经进行了 2 次移植手术，然而，这 2 只狒狒仅存活了数几天的时间。

据了解，第一只移植猪心脏的狒狒还不到一岁，它在手术后一天内由于手术并发症（为狒狒提供必需液体的静脉导管堵塞）死亡；数月后，第二只狒狒在移植手术后的第九天死亡，死因也是由于手术并发症（无法使狒狒的血管与猪器官中的血管保持连接）。

“虽然两只狒狒仅存活了数天，但都是由于手术后并发症导致的死亡，并非移植心脏的问题，移植后的心脏在狒狒体内表现得很好。”Mike Curtis 说道，“进行手术的外科医生有信心将来能够尽量避免手术并发症。”

该公司表示，计划每月至少开展一次猪心脏移植手术，直到 12 只狒狒都接受移植手术，预计第 3 只狒狒将在今年 8 月进行猪心脏移植手术，研究团队希望能够重点解决手术并发症问题，从而让狒狒活得更长。

▲图丨基于基因编辑猪的异种器官移植（来源：biopharma-excellence）

随着移植试验的开展，eGenesis 研究团队希望未来能将基因编辑猪心脏提供给出生时患有严重心脏病的两岁以下婴儿，因为针对这类婴儿的治疗选择非常有限，能够适配的人类心脏很少，并且一些用于治疗成人心脏病的设备并不适合心脏较小的幼儿。

“我们已经开展了基因编辑猪心脏移植到狒狒体内的试验，这些研究为今后人类婴儿进行类似的心脏移植手术铺平了道路。”eGenesis 首席医疗官 Eli Katz 说道。

该公司声称，一旦找到潜在的接受者将会向 FDA 申请手术批准，最快希望能够在明年将猪心脏移植到患有严重心脏缺陷的婴儿体内，目标是为这些婴儿患者争取更多的时间等待一颗合适的人类心脏。“我们希望这些猪心脏最初可以作为这些婴儿的‘临时过渡器官’，从而为他们等待捐赠的人类心脏争取更多的时间。”Mike Curtis 说道。

对此，一些伦理主义者指出，“婴儿将无法在知情的情况下同意进行这项手术，很显然，这一决定将取决于他们的监护人，这些父母迫切需要任何能挽救孩子生命的治疗方法。与此同时，移植手术也存在风险，免疫系统排斥的影响是致命的，就目前而言，几乎所有异种器官移植患者在手术后不久都死亡了，这是个不可避免的事实。例如，2022 年，第一个接受基因编辑猪心脏移植的试验者 David Bennett 在手术后的两个月去世。”

Robert Montgomery 则对此表示赞同并支持 eGenesis 开展的试验研究。“这些患有先天性心脏病的婴儿死亡率高达 50%，这个孩子是否能活下去是一个悬而未决的问题。”他说道。值得一提的是，他本人也曾进行过人类心脏移植。

在他看来，婴儿可能比成年人更适合移植猪的器官，因为他们的免疫系统仍在发育中。“相较于成人，婴儿的身体免疫系统的‘宽容度’可能会更大一些。”他表示。

“早先，第一次肝脏移植的很多患者也没能幸免于难，但自此之后成千上万的患者从这种肝脏移植手术中受益。当人类在开拓新事物时，普遍都会有一个非常陡峭的学习曲线。”他说道。