动物模型是阐明病原微生物与宿主相互作用的重要工具，与人类比较，动物模型不仅更易操作，而且在其自身和所处环境上更为可控，这就使实验可以在各种假设的条件下进行。首先，遗传工程小鼠体内有关免疫的分子众多，其相互作用形成通路，通路又交织成网络，遗传修饰技术的发展使我们可以靶向的删除或者增加甚至修改几乎所有不造成模型致死的这些“网络节点”。小鼠可以失去或者得到某些分子，在这种情况下感染病原微生物，并与野生型小鼠做对照，即可考察这些分子在与病原微生物相互作用或者机体免疫反应中所扮演的角色。简而言之，以遗传工程小鼠来进行病原微生物和宿主的相互作用以及免疫反应的研究，就是把实验环境控制细化到细胞和分子水平，使得在分子水平上的假想和推测可以在体内环境下得以实现。

人类感染性疾病研究和免疫学研究方面，遗传工程小鼠发挥了巨大的作用，但是在感染性疾病和免疫学研究中，遗传工程小鼠并非完美，一方面源于病原本身和免疫系统本身以及其相互作用十分复杂，一方面由于小鼠和人类的遗传背景差异仍然十分巨大。在遗传工程小鼠身上进行人类感染性疾病和免疫学研究，恰恰是在极其复杂和差异极其巨大的背景下进行的。

病原微生物是非常复杂的一个群体。这种复杂来自于其寄生性和简单生命所拥有的高速进化能力，这种复杂性带来了研究上的困难。第一个困难即在于病原微生物总是寄生在宿主的组织内或者细胞内，动态的随着其微环境繁衍和悄然改变并且影响宿主，而研究者却只有依靠间接的方法去观察它们。第二个困难表现在病原微生物具有高速繁殖能力与自身变异能力，使得研究者对它们的研究往往滞后于新病原的出现速度。它们的繁衍速度要比人类快100万倍，以细菌为例，细菌每20min内就可以增加一倍。当它们的基因按照通常的速率10的-6次方发生突变时(且不论一些反转录的病毒由于反转录酶的先天高错配率)，它们总可以非常迅速的产生新的变种。此外，病原微生物还有能力彼此之间进行基因交流：细菌依靠噬菌体，病毒则借助在宿主体内的重组。当病原微生物以庞大的群体进行高速的进化时，它们可以付出大多数个体进化失败的死亡代价，从而获得少数个体适者生存的优势，这些新的个体或者暂时隐匿甚至在以种群中生存居于劣势，一旦条件适宜并且迅速扩展为庞大的新群体。免疫系统是一个复杂的研究对象。免疫系统以错综复杂的机制保护着机体安全，迄今为止，与免疫相关的分子被日新月异的发现，但是我们对它们功能的研究速度远远赶不上它们被发现的速度，其复杂性不言而喻，在这种情况下，对二者相互作用的研究就异常困难了。

伴随着遗传工程小鼠的出现打破了过去在非遗传工程小鼠身上进行感染和免疫学研究的一些瓶颈，但是小鼠与人类两个物种之间遗传背景的巨大差异仍然不是转入一个或者几个基因能弥补的。

从免疫系统上看，人类和遗传工程小鼠差异也很大。遗传工程小鼠在免疫反应上不同于人类。例如，志贺菌感染小鼠无法复制出人类疾病并非是小鼠没有其特异性受体，而在于小鼠与人类相比，缺乏IL-8同源基因。另外一个例子是由于小鼠的人类STAT2同源基因被插入了一个微卫星，所以导致小鼠免疫反应中STAT4通路活化和THI型免疫反应很特殊。此外通过小鼠研究获得的免疫学机制也难以类推到人类，例如，TAP1、TAP2和TRAPASIN缺陷导致小鼠低表达MHC-Ⅰ类分子和低水平的CD8+，使小鼠易感病毒性疾病。同样的现象却无法在人类身上重复。

遗传操作可能对宿主造成严重的影响。遗传工程小鼠对比于正常动物，在生理上往往有异常，所以在使用遗传工程小鼠进行实验尤其是感染性实验时，观察到的现象很可能不是正常动物或者人体上出现的现象。如果不做好对照，往往被这些假象所迷惑。

利用实验动物来研究人类相关疾病是不得已而为之的权宜之计，比较于在正常小鼠上进行感染和免疫学研究，遗传工程小鼠已经是一大进步，但是仍然无法取代人体模型，根本原因在于人类是完全自然的模型。比较于小鼠，人类参与免疫反应的分子和细胞更多更复杂，而遗传工程小鼠只是将遗传差异缩小了一步，差异仍然存在。人体模型无疑是最适宜的模型，人类进化关系最近的非人灵长类动物在应用上也受到费用高昂、数量稀少、遗传背景复杂、用途有限和伦理学限制的困扰。如果小鼠拥有一套T作正常的人类免疫系统以及与研究课题相关的组织那将几乎是一个完美的人体模型替代品。可喜的是，人源化小鼠经过几十年努力，逐步浮出了水面。

人源化小鼠的梦想来源于人体实验障碍的重重无奈和实验动物在应用中的种种局限，经过十多年努力，人源化小鼠在科研上的应用逐步成为了可能。

一、人源化免疫系统重建

人类的外周血淋巴细胞在进入人源化小鼠后可以迁移进入小鼠淋巴组织并嵌合。早期的CB17-SCID小鼠可以观察到多种人类B细胞，但是始终没有发现人类T细胞存在。在新的研究中，接受亚致死剂量放射处理的新生NOD-scid Il2rg-/-受体小鼠移植人类造血干细胞的效果好于亚致死剂量放射处理的成年NOD-scid Il2rg-/-受体小鼠，而且可以观察到造血干细胞分化为血小板、红细胞、B细胞和T细胞，并且可以检测到T细胞依赖的抗体，但是整体免疫反应仍然比较微弱。分析出现这种现象的原因可能是：首先，缺乏人类HLA基因在小鼠胸腺中表达，所以导致经过小鼠H2基因选择的人类T细胞无法识别人类抗原提呈细胞所提呈的抗原。尽管有报道HLA基因限制的人类T细胞克隆被发现，但是数量仍然少。可以肯定的是H2基因限制的阴性选择在人源化小鼠身上起了作用，因为目前没有移植物抗宿主排斥反应发生的报道。其次，由于启发支持人类免疫系统的外周淋巴组织，所以次级免疫反应并不强烈。有报道为小鼠移植入一个包含基质细胞的人工二级淋巴组织支架后，免疫反应可以明显加强。再次，缺乏人源细胞因子表达，使得刺激淋巴细胞免疫反应所需要的信号无法达到理想的强度。移植人胎儿肝脏或者胸腺组织于人源化小鼠肾包囊之后，注入相同来源的放射性处理CD34+细胞可以产生更好的免疫反应的报道更佐证了这个观点。

二、感染性疾病模型

建立感染性疾病模型的最大障碍是来自人类的病原无法感染实验动物，尽管用遗传修饰的方法可将病原特异性的人类受体转入小鼠体内，但是很多病毒尚未发现特异性受体以及小鼠的免疫反应不同于人类等诸多问题使遗传工程小鼠始终在作为感染性疾病模型方面不尽如人意。人源化小鼠模型，尤其是人类免疫系统小鼠模型的建立为感染性疾病研究、药物测试和疫苗开发带了福音。这使得感染和免疫反应完全可以在自然条件下得以进行。两个成功的例子是人源化小鼠在用于HIV感染性疾病小鼠模型和肝炎病毒感染性疾病小鼠模型。HIV感染转CD4和CCR5基因小鼠虽然可以成功，但是病毒无法复制，而且模型无法出现T细胞数量下调的症状。在NOD-scid Il2rg-/- recipients小鼠移植以人类造血干细胞后，HIV病毒可以成功感染小鼠血液中的人类淋巴细胞，而且出现了抗HIV人类抗体，表明免疫系统在其中发挥了作用。美中不足的是该小鼠CTL反应非常微弱，而且没有出现T细胞数量下调的现象。肝炎病毒感染性疾病小鼠模型的建立，是通过在SCID小鼠身上转入并表达尿激酶-纤维酶原激活物导致其自身肝脏萎缩后移植入人类肝细胞组成嵌合肝，人类肝细胞占联合肝比例为15％，并且成功被HBV所感染。为了继续提高这一嵌合体模型的人类肝细胞比例，使用人补体拮抗剂后可以使人源肝细胞比率最高提高到96％，接近于完全的人类肝。对这些嵌合的人类肝细胞进行组织学和生化分析发现，人源细胞和鼠源细胞并不各自聚集结节，而是相互嵌合，进一步的观察中发现人源细胞可以积累糖原并且在血清中分离出了21种人类特有的蛋白质，这些都说明其维持了在人体内的正常的形态与功能。更重要的是发现了嵌合肝脏中存在人类肝祖细胞。这说明在这一体系中，人类肝细胞可以不断增殖，这就为研究HBV在体内的感染的扩大化提供了条件，为研究HBV和HCV的病原学机制以及测试拮抗药物提供了良好的模型。目前尚未见到拥有人源化肝和人源化免疫系统的双重人源化小鼠用于HBV和HCV感染以及免疫模型研究，在此种模型上，可以观察到最贴近人体的感染与免疫乃至病理学损害情况，并且进行最贴近临床的药物和疫苗测试。可以预见这种模型的建立将是未来的方向。

三、自身免疫疾病和移植后免疫排斥研究

通常自身免疫疾病小鼠模型是转入与自身免疫疾病相关的特定人类HLA基因的小鼠，主要的缺陷是该模型鼠表现的是急性的排斥，但是在人类中是慢性的排斥。通过对NOD- scid Il2rg-/-受体小鼠移植以自身免疫疾病患者的外周血淋巴细胞可以观察到类似于人类的自身免疫疾病现象。未来的趋势是在NOD-scid Il2rg-/-受体小鼠转入与自身免疫疾病相关的特定HLA基因型使模型更加完善，从而可以用于检测自身免疫疾病循环T细胞并且监测疾病进程标志物。

最近一个有趣的实验与移植后免疫排斥有关：来自HLA-A*2的转基因NOD-SCID小鼠的胰岛细胞可以移植到移植有HLA-A*2表型外周血淋巴细胞的NOD-rag1nullprfnull受体小鼠中用于治疗化学诱导的糖尿病，但是对非HLA相同类型供体则不行。这说明异种的人类PBL可以转移进入人源化小鼠的非同种人类组织中，如血管内皮等。这提示此种实验可以模拟一些移植后免疫排斥现象。

四、肿瘤学

肿瘤学研究中一个重要的模型是荷瘤小鼠模型，在免疫缺陷小鼠上移植人类肿瘤以进行肿瘤机制研究和治疗评估。过去的一大问题是CB17-scid小鼠较高的NK细胞活性导致肿瘤在小鼠身上生存困难。NOD-scid Il2rg-/-受体小鼠将是一个更加完美的模型。另外由于NOD-scid Il2rg-/-受体小鼠支持干细胞的发育，所以应用其进行肿瘤干细胞学说研究也是一个热门的趋势。

五、再生医学

应用干细胞进行再生医学实验可以在SCID小鼠上进行。主要应用于对SCID小鼠进行外科、化学或者遗传修饰等手段损伤后，注入干细胞进行修复疗效的评估和机制的研究。由于人类造血干细胞、胚胎干细胞和间充质干细胞对NK细胞的杀伤非常敏感，所以完全没有NK细胞的NOD-scid Il2rg-/-受体小鼠将是个完美的模型。

综上所述，人源化小鼠的日益成熟引领了遗传工程小鼠的在感染性疾病和免疫学研究模型的未来。尽管目前的模型尚无法达到完美的程度，但是近十年来人源化小鼠三次突破性发展的所带来快速进步仍然是令人瞠目结舌的。以IL-2γ受体定向突变小鼠为代表的贴近于实用的人源化小鼠模型已经出现。可以预见，不久的将来人源化小鼠的大规模应用必将深刻的影响人类生物学研究。