帕金森病（PD）是第二大常见的中枢神经系统退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病。它的特征是静止性震颤、僵硬和运动迟缓。这些运动症状的出现是由于中脑多巴胺能神经元的逐渐丧失。

多巴胺能神经元的退化被普遍认为是导致帕金森病的第一个事件。然而，新研究表明，神经元突触的功能障碍会导致多巴胺的缺乏，并发生在神经细胞退化之前。这项研究结果于9月15日发表在《Neuron》杂志上，为帕金森病的治疗开辟了一条新途径。

通讯作者、美国西北大学范伯格医学院的神经学系主任Dimitri Krainc博士表示：“我们发现，多巴胺能突触在神经元死亡之前就会出现功能失调。基于这些发现，我们假设，在神经元退化之前以功能失调的突触为靶点也许是一种更好的治疗策略。”

这项研究深入探究了来源于患者的中脑神经元，这一点至关重要，因为小鼠和人类的多巴胺能神经元具有不同的生理机能，在小鼠神经元上获得的结果不能转化到人类。Krainc近日在《Science》杂志上发文，也强调了这一点。

西北大学的科学家发现，在各种遗传形式的帕金森病中，多巴胺能突触的功能都不正常。这项工作以及Krainc实验室近期的其他研究填补了该领域的一个主要空白：与帕金森病相关的不同基因如何导致人类多巴胺能神经元退化。

神经元回收工厂

你可以想象一下，有两名工人在神经元回收工厂里工作。它们的工作是回收老化或过劳的线粒体，也就是细胞的能量生产者。如果功能失调的线粒体留在细胞内，它们会导致细胞功能障碍。回收或清除这些老旧线粒体的过程被称为线粒体自噬（mitophagy）。

在这个回收过程中，辛勤工作的两名工人分别是Parkin和PINK1基因。在正常情况下，PINK1会激活Parkin，将老旧线粒体转移到回收或处理的通道上。

之前的一些研究发现，PINK1或Parkin基因的两个拷贝都发生突变的人会患上帕金森病，因为线粒体自噬无法起作用。

从两姐妹身上获得启发

研究人员发现，有一对姐妹都携带PINK1基因的功能缺失突变，这使得她们患帕金森病的风险很高，但其中一个女孩在16岁时患上帕金森病，而另一个直到48岁才被诊断出来。

为什么她们两人的患病时间有如此大的差异？Krainc及其研究团队发现，16岁时被诊断出患有帕金森病的女孩也存在Parkin的部分缺失，但Parkin本身不应该导致帕金森病。

“Parkin完全缺失才会导致帕金森病。那么，为什么存在Parkin部分缺失的女孩在30多年前就患上了帕金森病呢？”Krainc问道。

结果，科学家们意识到Parkin还有另一项以前不为人知的重要工作。这个基因在突触末端的另一条途径中发挥作用，控制多巴胺的释放，这与它的回收工作无关。带有突变Parkin的帕金森病患者的神经元表现出突触小泡循环缺陷，导致毒性氧化多巴胺的积累。自此，他们发现了Parkin的新功能，这有望防止多巴胺能神经元的退化。

“我们发现了一种新的机制来激活患者神经元中的Parkin，”Krainc谈道。“现在，我们需要开发药物来刺激这一途径，纠正突触功能障碍，并有望防止帕金森病的神经元退化。”

这篇论文的标题是“Parkinson’s disease linked parkin mutation disrupts recycling of synaptic vesicles in human dopaminergic neurons”。