芝加哥大学研究人员的一项新研究表明，在牛羊等放牧动物的肉类和乳制品中发现的一种长链脂肪酸：反式异油酸（Trans-vaccenic acid，TVA），能提高CD8+ T细胞浸润肿瘤和杀死癌细胞的能力。

本周发表在《自然》杂志上的这项研究还表明，血液中循环TVA水平较高的患者对免疫疗法的反应更好，这表明TVA有可能作为一种营养补充剂来补充癌症的临床治疗。

“有许多研究试图解读饮食与人类健康之间的联系，但由于人们吃的食物种类繁多，很难理解其中的潜在机制。但如果我们只关注食物中的营养物质和代谢物，我们就会开始看到它们是如何影响生理和病理的，通过关注可以激活T细胞反应的营养物质，我们发现了一种通过激活重要的免疫途径来增强抗肿瘤免疫的营养物质。”芝加哥大学教授、这项新研究的通讯作者之一Jing Chen博士说。

寻找能激活免疫细胞的营养物质

Chen实验室重要研究血液中循环的代谢物、营养物质和其他分子如何影响癌症的发展和对癌症治疗的反应。

在这项新研究中，两位博士后Hao Fan博士和Siyuan Xia博士（均为共同第一作者）从包含大约700种来自食物的已知代谢物的数据库开始，建立了一个由235种来自营养物质的生物活性分子组成的“血液营养素”化合物库。他们在这个新文库中筛选了这些化合物，了解它们通过激活CD8+ T细胞(一组对杀死癌细胞或病毒感染细胞至关重要的免疫细胞)来影响抗肿瘤免疫的能力。

科学家们评估了人类和小鼠细胞中的前六种候选物质后，他们发现TVA表现最好。TVA是母乳中含量最多的反式脂肪酸，但人体不能自行产生。只有大约20%的TVA被分解成其他副产品，剩下的80%在血液中循环。Chen说:“这意味着它肯定还有别的功能，所以我们开始对它展开研究。”

研究人员随后用不同肿瘤类型的细胞和小鼠模型进行了一系列实验。与对照组相比，喂食富含TVA的食物的小鼠显著降低了黑色素瘤和结肠癌细胞的肿瘤生长潜力。TVA饮食也增强了CD8+ T细胞浸润肿瘤的能力。

研究小组还进行了一系列分子和基因分析，了解TVA是如何影响T细胞的。其中包括一种监测单链DNA转录的新技术，称为乙氧二羟丁酮辅助单链DNA测序技术(Kethoxal-assisted single-stranded DNA sequencing，KAS-seq)，由芝加哥大学Chuan He博士开发，他也是这项研究的另外一位通讯作者。这项技术可以在全基因组范围内快速和灵敏地检测由转录或其它过程产生的ssDNA，例如正在进行转录或复制活动的DNA，进而可快速准确地分析转录动态变化和增强子活性，因此该技术可应用于研究细胞特定状态下的转录调控。

Chen和He实验室进行的这些附加实验表明，TVA会使细胞表面的一种名为GPR43的受体失活，这种受体通常由肠道微生物群产生的短链脂肪酸激活。TVA抑制了这些短链脂肪酸，并激活了一个被称为CREB途径的细胞信号传导过程，该过程涉及多种功能，包括细胞生长、存活和分化。该团队还表明，从CD8+ T细胞中完全去除GPR43受体的小鼠模型也无法提高抗肿瘤能力。

最后，该团队还与芝加哥大学医学教授Justin Kline医学博士合作，分析了接受CAR-T细胞免疫疗法治疗淋巴瘤患者的血液样本。他们发现，TVA水平较高的患者往往比TVA水平较低的患者对治疗的反应更好。他们还与Wendy Stock博士合作，对白血病细胞系进行了测试，发现TVA增强了免疫治疗药物杀死白血病细胞的能力。

关注营养，而不是食物

这项研究表明，TVA可以作为一种膳食补充剂来帮助各种基于T细胞的癌症治疗，但Chen指出，重要的是确定营养本身的最佳量，而不是食物来源。

越来越多的证据表明，摄入过多的红肉和奶制品对健康有害，所以这项研究不应该成为吃更多芝士汉堡和披萨的借口。相反，它表明像TVA这样的营养补充剂可以用来促进T细胞的活性。Chen认为，可能还有其他营养素也能起到同样的作用。

他说:“早期的数据显示，植物中的其他脂肪酸也通过类似的受体发出信号，所以我们相信，植物中的营养物质很可能也能通过激活CREB通路来起到同样的作用。”

这项新研究还强调了这种“代谢组学”方法的前景，该方法可以理解饮食的组成部分如何影响我们的健康。Chen的团队希望建立一个全面的血液循环营养库，了解它们对免疫力和其他生物过程(如衰老)的影响。

“经过数百万年的进化，只有几百种来自食物的代谢物最终在血液中循环，所以这意味着它们在我们的生物学中可能具有一定的重要性，看到像TVA这样的单一营养素对目标免疫细胞类型具有非常有针对性的机制，并在整个生物体水平上产生非常深刻的生理反应，我觉得这真的很神奇和有趣。”

文章标题

Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumor immunity