Nature:揭示MSL2确保哺乳动物双等位基因表达机制

来源:生物谷 发布时间:2023年12月29日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章

你有没有想过,为什么我们的细胞中每条染色体都有两个拷贝?在繁殖过程中,我们从父母那里各得到一个拷贝。这意味着,我们也从每条染色体或每对父母那里获得了每个基因的两个拷贝或等位基因。

两个等位基因都能产生信使核糖核酸(mRNA),而是mRNA制造蛋白和维持细胞运转所需的配方。科学家们假设,每个基因有两个等位基因是细胞内置的冗余系统。如果其中一条染色体上的等位基因发生突变或者使mRNA产量下降,那么另一条染色体上的等位基因将作为后备,能够加紧生产足够的mRNA,以弥补第一个等位基因的损失。这种冗余性使我们人类能够在很大程度上抵御隐性突变的影响。

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然而,有一类基因被称为单倍剂量不足基因(haploinsufficient gene),它们依赖于两个完整等位基因的持续表达。如果单倍剂量不足基因中只有一个等位基因受损,就会导致人类疾病。因此,人们假设细胞可能有一种特殊的“安全”机制来保护这类特殊基因的mRNA表达。德国马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所主任Asifa Akhtar领导的一个研究团队在一项新的研究中发现了这样的一种机制。相关研究结果发表在2023年12月7日的Nature期刊上,论文标题为“MSL2 ensures biallelic gene expression in mammals”。

MSL2 是一种表观遗传剂量传感蛋白

这些作者发现,表观遗传调节因子 MSL2 可以保证特定单倍剂量不足基因的两个等位基因的表达,从而确保正确的mRNA 剂量。这一点至关重要,因为基因表达的组织不同,所需的剂量也不同。他们首次发现MSL2蛋白能够感知这些剂量敏感的基因,并确保其在相关组织或发育阶段的双等位基因表达。

Akhtar说,“我们一直在想,染色体上来自母体的基因拷贝能否与染色体上来自父体的基因拷贝进行交流。我们的发现意味着这两个等位基因之间存在内在的交流,我们推测MSL2确保了父体和母体之间的交流---至少是分子上的交流。”

用遗传学技巧追踪等位基因调节因子

这些作者对他们发现的一种保护单倍剂量不足基因的双等位基因表达的机制非常着迷,于是研究了这种 MSL2 机制如何在分子水平上发挥作用。为了解决这个问题,他们使用了一个小技巧。

论文共同第一作者Yidan Sun在解释这种等位基因特异性基因表达分析的方法时说道,“我们将亲缘上相距甚远的小鼠品系相互杂交。”通过这种杂交小鼠系统,他们可以分析单个等位基因的活性。

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MSL2的生理作用。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06781-3。

她补充说,“与将两个等位基因的基因产物相加的标准表达数据分析方法相比,这为我们提供了单独跟踪每个等位基因表达状态所需的分辨率。”

在未来有望开发新型疾病治疗策略

他们的实验证实当杂交小鼠细胞中的MSL2缺失时,某些单倍剂量不足基因只能实现单等位基因表达。这意味着,在哺乳动物细胞中,MSL2是单倍剂量不足基因双等位基因表达所必需的,这能确保基因的功能,进而确保有机体的整体健康。有趣的是,许多受 MSL2 调控的单倍剂量不足基因都与神经系统疾病有关。

论文共同第一作者Meike Wiese说,“但是,这些基因的组织和细胞类型特异性为这一发现增添了迷人的色彩。从有机体的整体来看,这让你不禁要问,这个由诸如MSL2之类的表观遗传因子协调的备份系统是否可以解释为什么人们即使有着类似的终身习惯,如吸烟或饮食,却有着不同的健康结果或疾病风险。”

一种调节基因剂量的进化保守机制

Akhtar说,“我的实验室最初研究的是果蝇的剂量补偿,也就是具有一条X染色体的雄性果蝇能够获得与具有两条X染色体的雌性果蝇相同水平的基因产物的过程。多年来,我们一直对与有两条 X 染色体的雌性果蝇相比,只有一条 X 染色体的雄性果蝇如何履行双重职责以产生相同的m RNA 感到着迷。没有这种双重作用,雄性果蝇就会死亡!哺乳动物似乎巧妙地运用了这一策略。我们的研究结果清楚地说明,在进化过程中,同样的工具(如 MSL2)如何再次用于调节基因剂量。基因剂量很重要,我们的研究让我们对体内细胞如何确保我们获得足够剂量的mRNA有了新的认识。”

真正令这些作者兴奋的是,这一发现为深入了解人类细胞内基因剂量的调节开辟了新的方向。所揭示的 MSL2 可能只是这类等位基因调控因子的一个例子,这表明还存在其他发挥类似作用的因子。这些新发现对了解疾病有着深远的影响,并有望开发出潜在的治疗方法。


参考资料:

Yidan Sun et al. MSL2 ensures biallelic gene expression in mammals. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06781-3.

Revisiting gene dosage

https://www.ie-freiburg.mpg.de/5808498/news_publication_21176298_transferred?c=723600


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