解析罕见病基因：免疫系统异常及小鼠模型研究
本期每周一鼠我们和大家聊聊免疫系统罕见疾病以及相关的基因编辑小鼠模型。免疫系统因遗传学上的异常导致免疫失调，导致原发性免疫缺陷病（PID）和自身免疫病等免疫系统疾病的发生，造成免疫系统的异常或免疫功能的缺失。
淋巴组织增生性综合征1型（LPFS1） 淋巴组织增生性综合征1型（LPFS1）是一种常染色体隐性原发性免疫缺陷病（PID），其特征是在幼儿期出现与爱泼斯坦-巴氏病毒（EBV）相关的免疫失调。LPFS1由ITK基因突变引起，ITK编码的IL-2诱导型酪氨酸激酶主要在T细胞中表达，参与TCR信号事件，驱动T细胞发育以及Th2、Th9和Th17反应过程，从而控制促炎细胞因子的表达。ITK基因的突变会导致T细胞功能障碍，在EBV感染后会出现严重的免疫失调，表现为淋巴细胞增殖、淋巴瘤和嗜血细胞淋巴组织细胞增多症[1]。 国际小鼠表型鉴定联盟（IMPC）构建的Itk基因敲除小鼠表现出许多重要的表型，包括脾脏形态异常、脾脏肿大和惊跳反射增强。此外，一些研究表明，Itk-KO小鼠T细胞和NKT细胞的激活、分化、数量、形态和功能均存在不同程度的缺陷，导致其对寄生虫感染的易感性增加，小鼠的存活率降低[2]。这些表型与人类疾病有一定的相似性，因此Itk-KO小鼠被广泛用于疾病机制、免疫调控和抗病毒感染等领域的研究[3]。 Itk-KO小鼠的脾脏细胞、总T细胞和CD4T细胞/CD8 T细胞比例均明显降低[2] 
自身免疫性多内分泌病念珠菌外胚层营养不良症（APECED） 自身免疫性多内分泌病念珠菌外胚层营养不良症（APECED）是一种遗传性免疫疾病，其症状多种多样，可能包括慢性念珠菌酵母感染、内分泌系统器官的自身免疫问题以及针对非内分泌器官的自身免疫。此外，APECED还可影响外胚层结构，导致各种症状。APECED由自身免疫调节因子（AIRE）基因的突变引起，AIRE蛋白帮助T细胞区分人体自身的蛋白质和外来入侵者的蛋白质，当该基因发生异常时，免疫系统会错误的攻击人体自身的组织和器官，从而导致自身免疫的发生[4]。 Aire缺陷小鼠会出现人类APECED的多种特征，并显示出免疫反应的改变。这些小鼠发育正常，但APECED的自身免疫特征明显，包括多器官淋巴细胞浸润、循环自身抗体和不育。当受到免疫挑战时，Aire-KO小鼠外周T细胞的增殖会比正常小鼠增加3-5倍[5-6]。此外，由于AIRE也在生殖细胞祖细胞中表达，其缺失会导致严重的卵巢炎和卵泡储备的年龄依赖性耗竭，并引起雌性小鼠胚胎发育的改变，雄性小鼠表现为在精子发生过程中出现凋亡改变，繁殖能力显著下降[7]。 Aire-KO小鼠经二次免疫后产生的抗体水平与野生型小鼠存在差异[6] 
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参考文献： [1] Lechner KS, Neurath MF, Weigmann B. Role of the IL-2 inducible tyrosine kinase ITK and its inhibitors in disease pathogenesis. J Mol Med (Berl). 2020 Oct;98(10):1385-1395. [2] Schaeffer EM, Debnath J, Yap G, McVicar D, Liao XC, Littman DR, Sher A, Varmus HE, Lenardo MJ, Schwartzberg PL. Requirement for Tec kinases Rlk and Itk in T cell receptor signaling and immunity. Science. 1999 Apr 23;284(5414):638-41. [3] Bachmann MF, Littman DR, Liao XC. Antiviral immune responses in Itk-deficient mice. J Virol. 1997 Oct;71(10):7253-7. [4] Villaseñor J, Benoist C, Mathis D. AIRE and APECED: molecular insights into an autoimmune disease. Immunol Rev. 2005 Apr;204:156-64. [5] Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, Eskelin P, Pelto-Huikko M, Peltonen L. Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response. Hum Mol Genet. 2002 Feb 15;11(4):397-409. [6] Misharin AV, Nagayama Y, Aliesky HA, Rapoport B, McLachlan SM. Studies in mice deficient for the autoimmune regulator (Aire) and transgenic for the thyrotropin receptor reveal a role for Aire in tolerance for thyroid autoantigens. Endocrinology. 2009 Jun;150(6):2948-56. [7] Zou X, Zhang Y, Wang X, Zhang R, Yang W. The Role of AIRE Deficiency in Infertility and Its Potential Pathogenesis. Front Immunol. 2021 Feb 19;12:641164.
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