近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“SynGAP regulates synaptic plasticity and cognition independently of its catalytic activity”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种能控制哺乳动物（包括小鼠和人类）记忆和学习能力的特殊DNA序列（SYNGAP1基因）的新功能。

相关研究结果或会影响为携带SYNGAP1突变的儿童设计的新型疗法的开发，这类儿童往往患有一系列以智力残疾、自闭症样行为和癫痫行为为特征的神经发育障碍。一般而言，SYNGAP1和其它基因一样，能通过制造调节突触（脑细胞之间的连接）强度的蛋白质来控制机体的学习和记忆能力。

此前研究人员发现，SYNGAP1基因被认为只能通过编码一种类似于酶类的蛋白质来发挥作用，这种蛋白质能调节导致突触强度改变的化学反应。如今研究人员通过在小鼠机体中进行实验后发现，该基因所编码的蛋白质或许会像支架蛋白一样发挥作用，其能调节突触的可塑性，或者突触会随着时间延续而变得更强或更弱，这并不依赖于其酶活性，SynGAP蛋白似乎发挥着交通管理器的角色指导突触中的大脑蛋白质。

研究者Richard Huganir教授及其团队于1998年首次分离到了SYNGAP1基因，SynGAP蛋白在突触中非常丰富，长期以来研究人员认为其主要作用是引发调节突触强度的酶化学反应，但当对SynGAP蛋白进行研究后，研究人员开始观察到，SynGAP蛋白在与主要的突触支架蛋白PSD-95相互作用时就会具有一种奇怪的特性，其会转变成液滴状，对于酶类蛋白而言，这种结构的转变是不寻常的。

为了阐明并理解SynGAP发生特殊液体转化的目的，研究人员对神经元进行实验，在SYNGAP1基因中所谓的GAP结构域中插入了突变，这种突变在不影响蛋白质结构的情况下会移除SynGAP的酶功能，随后研究者发现，即使没有酶类活性，突触也能正常发挥作用。

这就表明，结构特性本身对于SynGAP的功能而言尤为重要。接下来研究人员在小鼠机体中进行了相同的遗传工程化修饰——移除SynGAP的酶功能，结果发现了相似的结果，突触的行为会变得正常，并且具有良好的可塑性，小鼠在学习和记忆行为上也不会表现出困难，这就表明，SynGAP的结构特性足以维持机体正常的认知行为。

科学家识别出所有哺乳动物脑细胞共有的学习和记忆基因的新型调节功能

图片来源：Science (2024). DOI:10.1126/science.adk1291

为了理解SynGAP的结构如何调节突触，研究人员更仔细地分析了SynGAP，结果发现，SynGAP蛋白能与AMPA受体/TARP复合体（一捆能增强突触的神经递质蛋白）和PSD-95支架蛋白的结合进行竞争。实验结果表明，在静止状态下，SynGAP能仅仅结合PSD-95，从而不允许其与突触中的其它任何蛋白结合。

然而，在突触可塑性、学习和记忆过程中，SynGAP蛋白就能与PSD-95断开连接，并离开突触从而允许神经递质受体复合体与PSD-95结合，这就会促使突触功能增强并增强脑细胞间的信号传递。研究者Huganir说道，这一序列会在没有SynGAP的典型催化活性下发生，相反，当SynGAP与PSD-95结合时就会对其进行束缚，但当SynGAP离开突触时，PSD-95就会与AMPA受体/TARP复合体结合。

在携带SynGAP突变的患儿中，大约一半的SynGAP蛋白都位于突触中，由于SynGAP蛋白的水平较低，PSD-95就会与更多的AMPA受体/TARP复合体结合，并改变神经元的连接，在SynGAP突变患儿中产生常见的癫痫发作的脑细胞活性增加的特征。

研究者表示，SynGAP的两种功能（酶活性和支架蛋白的“交通管理”作用）如今对于寻找治疗SynGAP相关神经发育障碍的治疗方法非常重要。而仅仅靶向作用SynGAP的其中一种功能或许并不足以产生重大影响。综上，本文研究结果对于开发治疗SYNGAP1相关神经发育障碍的新型疗法或具有重大意义。

参考文献：

YOICHI ARAKI,KACEY E. RAJKOVICH,ELIZABETH E. GERBER, et al. SynGAP regulates synaptic plasticity and cognition independently of its catalytic activity, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk1291