神经信号的快速传导依赖于神经轴突的髓鞘化包裹。在中枢神经系统中，少突胶质细胞是目前已知唯一一类介导神经纤维髓鞘化的神经细胞类型。髓鞘的缺失会减慢中枢神经系统信息的传递，并影响轴突的生存，临床上引起如脑白质营养不良（Hypomeylinatingleukodystrophy, HLD）等脑白质病变。脑白质营养不良的主要病理表现为脑白质结构完整性破坏或脱髓鞘病变，常见于脑卒中、阿尔兹海默症、帕金森病、多发性硬化症、精神分裂症等多种疾病中。目前，由于对HLD的致病因素和发病机制的认识尚不清楚，HLD至今没有好的治疗方法。

RNF220是毛炳宇研究员团队鉴定的一个泛素连接酶。在过去近几年，该团队联合国内多个研究团队系统地解析了该泛素连接酶在神经系统发育、突触传递及多种相关神经发育障碍性疾病中的重要调控功能与机制（Ma et al, Cell Rep, 2019; Ma& Songet al, Development, 2020a/b;Ma& Liet al, JMol Cell Biol, 2020/2021/2022; Ma et al, SciAdv, 2022; Li et al, Cell Death Dis, 2023）。近期，发表在Brain上的两项人类遗传学的研究表明，携带RNF220基因纯合致病突变位点的病人患有严重的脑白质营养不良、神经纤维髓鞘化水平低下等脑结构性损害，并伴有共济失调、智力障碍等临床表现。但关于RNF220在少突胶质细胞分化发育与神经纤维髓鞘化中的作用和机制，及其突变导致脑白质营养不良等相关疾病的致病机理仍不清楚。

近日，毛炳宇和盛能印研究员团队合作在Science Advances在线发表了文章RNF220-mediated K63-polyubiquitination stabilizes Olig proteins during oligodendroglial developmentand myelination，通过构建条件性基因敲除和携带致病突变位点的基因敲入小鼠模型，利用发育细胞生物学、神经生物学、分子生物学及生物化学等实验手段揭示了泛素连接酶RNF220在少突胶质细胞分化发育与神经纤维髓鞘化中的重要调控机制，并解析了RNF220突变导致脑白质营养不良的致病机理。

为了研究RNF220在少突胶质细胞分化发育及其介导的神经纤维髓鞘化中的功能与作用机制，作者构建了在少突胶质细胞谱系中敲除RNF220基因的小鼠模型（RNF220fl/fl;Olig1-Cre; RNF220-cKO），影像学和病理组化研究发现，该小鼠模型的大脑胼胝体处神经纤维髓鞘化受损以及少突胶质细胞分化发育障碍。神经行为学分析发现，与同窝对照小鼠相比，RFN220-cKO小鼠的精细运动、认知、学习和记忆能力下降。为准确模拟脑白质营养不良病人的病理及探究其致病机制，作者构建了携带RNF220R365Q致病突变的基因敲入小鼠模型（RNF220-KI），并发现：RNF220-KI小鼠大脑胼胝体处神经纤维髓鞘化严重缺陷，少突胶质细胞分化发育异常，小鼠精细运动和高级认知行为能力下降；这些表型均较好的模拟了病人的影像、病理和神经行为的临床表现。作用机制上，作者的进一步研究发现RNF220促进少突胶质细胞分化发育调控关键因子Olig1和Olig2的K-63类型的泛素化修饰，进而促进其蛋白稳定性；同时，RNF220致病突变导致其与Olig1和Olig2蛋白的相互作用减弱以及损害了其对Olig1和Olig2蛋白的泛素化修饰。

综上，该研究揭示了泛素化修饰在少突胶质细胞分化发育关键转录因子活性调控中的作用；丰富了人们对少突胶质细胞分化发育和神经纤维髓鞘化调控机制的认识；解析了RNF220基因突变导致的脑白质营养不良的致病机理，提出了针对脑白质病变疾病诊疗和药物开发的分子靶标，同时也为相关神经发育障碍性疾病的诊疗提供了动物模型支撑。

马鹏程副研究员、盛能印和毛炳宇研究员为该论文的共同通讯作者；博士研究生李雨薇（已毕业）为该论文的第一作者；陆军军医大学牛建钦教授和复旦大学丁玉强教授为该研究提供了重要的支持和帮助。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省科技厅和中国科学院青年创新促进会等项目的支持。

图示总结泛素连接酶RNF220在少突胶质细胞分化发育及其介导的神经纤维髓鞘化中的作用机制，以及RNF220突变导致脑白质营养不良的致病机理。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk3931