寨卡病毒（图片来源：CDC/ Cynthia Goldsmith – Public Domain）

人类寻求癌症的解药，已经有数个世纪了。尽管化疗、放疗等方法已是现今最主流的疗法，但科学家仍然在不停地寻找新的方向。比如在上个月发表的一项研究中，研究者试图在小鼠体内，用一种颇有名气的病毒——寨卡病毒（Zika virus），去攻击一种致死率极高的人类肿瘤——神经母细胞瘤（neuroblastoma），结果寨卡病毒近乎完全清除了移植到小鼠体内的人类神经母细胞瘤，没有复发迹象，而且没有对小鼠造成不良影响。

寨卡病毒（图片来源：Manuel Almagro Rivas – CC BY-SA 4.0）

“圣佩里格林肿瘤”

其实人类用病毒来对抗癌症，已经不是什么新想法了。

早在人类发现细菌和病毒是致病源之前，就已经有零星的医学记录显示，一些癌症患者在患上一些感染性疾病后，肿瘤奇迹般地缩小了。其中大多数是由于细菌感染造成的疾病，如白喉、疟疾、淋病、梅毒和结核病；也有病毒感染，如流感、肝炎、麻疹和天花。

这种现象被称为“圣佩里格林肿瘤”（Saint Peregrine tumor），来源于意大利牧师佩里格林·拉齐奥西（Peregrine Laziosi）的经历。他生活在13世纪，曾患腿部癌症，在预定的截肢手术前他不幸又遭受了感染，随后癌症竟完全缓解了。因为这一经历，他在当时被尊称为“癌症患者的守护神”。

在更近一点的时间，比如18世纪初期，一位法国的外科医生曾报道了一个乳腺癌患者的经历，在这位患者的肿瘤部位出现了严重炎症和坏疽后，癌症开始缓解了。同一时期，一位来自波希米亚的解剖学家报道了另一位乳腺癌患者相似的经历，该患者由于疟疾发烧三日之后，肿瘤开始消退。这些发现都让当时的医生们开始尝试用细菌或病毒缓解癌症的疗法。

1868年，一位癌症患者在接种化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）后，发了一场高烧，随后肿瘤体积明显缩小。这启发了一位叫做威廉·科莱（William Coley）的医生，他将灭活的化脓性链球菌和黏质沙雷菌（serratia marcescens）混合制成了一种“科莱毒素”，可以在不引起感染的情况下治疗癌症，据称患者的存活率高于70%——不过后来的科学家对这个数据持怀疑态度，因为科莱的样本量很少，而且统计结果很可能存在选择偏差。

后来，又有许多类似“圣佩里格林肿瘤”的现象被记录了下来。1896年，一位42岁女性在患髓细胞性白血病后，肝脏和脾脏显著增大，白细胞数量严重升高，但在经历了一次疑似流感的感染后，肝脏和脾脏恢复到了正常大小，白细胞数量下降了70多倍。类似的，另一位患淋巴细胞性白血病的4岁男孩，在出现水痘症状的几天内，增大的脾脏和肝脏恢复到正常大小，白细胞数量下降至正常值，血小板和血红蛋白显著增加，病情得到缓解。不过这种缓解仅持续了一个月，随后白血病症状恢复，并最终带走了这位小男孩的生命。

图片来源：DALL·E 3

溶瘤病毒

随后几十年，随着技术的发展，研究者开始逐步揭示“圣佩里格林肿瘤”现象的原理。通过显微观察等方法，研究者终于确认，一些病毒可以特异性地入侵并攻击癌细胞，他们将这类病毒称为“溶瘤病毒”（oncolytic virus）。随后，很多研究者开始进行各种实验，试图为癌症治疗带来新方向。

1949年，研究者让一些患有霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）的患者主动感染乙型肝炎病毒，其中一些患者出现了缓解。1952年，几项临床试验证明西尼罗病毒（West Nile virus）能够在癌细胞中复制，但神经毒性是一个相关的副作用。随后又有一系列针对不同病毒的溶瘤能力测试，包括腺病毒和疱疹病毒等。但这些研究都不能保证这些溶瘤病毒具有治疗癌症的能力，因为它们通常存在各种副作用，还可能因此导致患者死亡——既不能保证疗效，又缺乏安全性。

不过从上世纪九十年代开始，科学家开始试图通过基因工程来降低这些溶瘤病毒的副作用。2005年，首个溶瘤病毒药物H101（安柯瑞）在我国获批，随后又有几种溶瘤病毒药物在美国、日本等国家获批。

溶瘤病毒能抑制癌症，可能由于多种不同的原因。比如癌细胞为了躲避人体免疫细胞的识别，会有异常的干扰素信号通路，但这也同时降低了它们抵抗外来病毒的能力，让一些溶瘤病毒有机可乘，能在癌细胞内特异性繁殖，并针对癌细胞发动攻击。此外，感染某些溶瘤病毒后，肿瘤可能更容易被人体自身的免疫系统识别，从而被免疫细胞清除，因此，一些疗法试图将免疫疗法和溶瘤病毒相结合发挥作用。另外，一些溶瘤病毒还可以改变肿瘤区域的微环境，使其变得不那么利于肿瘤生存。

寨卡的希望

让我们再回到开头所讲的寨卡病毒和神经母细胞瘤的战斗中。

神经母细胞瘤是在婴儿中最常确诊的恶性肿瘤，由成神经细胞（neuroblast，一种可以发育成神经元的胚胎细胞）癌变形成，通常沿着交感神经和肾上腺发展，在美国所有儿童癌症相关死亡中占比15%。高风险神经母细胞瘤患者长期生存率（long-term survival）低于40%。

而寨卡病毒最早发现于非洲，主要由蚊子叮咬传播，孕妇被感染后，寨卡病毒会攻击胚胎的神经前体细胞（neuronal progenitor cells），导致出生后的孩子出现小头畸形（microcephaly）等先天畸形，甚至会导致流产。但成人感染寨卡病毒后大多数无症状，有症状的患者会出现皮疹、发烧、肌肉无力等，但症状通常也较轻、恢复较快。

由寨卡病毒引起的小头畸形（图片来源：Brar_j- Flickr – CC BY 2.0）

作为一种神经前体细胞，成神经细胞刚好也是寨卡病毒主要的攻击对象，所以用寨卡病毒对付神经母细胞瘤，可谓是专业对口。

在上个月发表的这项研究中，研究者将人类的恶性神经母细胞瘤细胞移植到小鼠体内，并成功使其增殖，然后向小鼠体内的肿瘤区域注射寨卡病毒。结果，寨卡病毒使癌细胞大量死亡，近乎完全消除了肿瘤，且没有复发的迹象。

更重要的是，寨卡病毒的攻击目标似乎仅集中在肿瘤区域，几乎没有扩散和感染小鼠身体的其它区域。在小鼠其它器官检测到的寨卡病毒数量，比肿瘤区域低好几个数量级，而且随着时间的推移，这些区域的寨卡病毒数量还在继续减少。这些小鼠在肿瘤被寨卡病毒消除后，也没有出现受寨卡病毒感染相关的症状。

寨卡病毒的这种特异性清除癌细胞的能力不仅体现在与神经母细胞瘤的战斗中。在2017年的一项研究中，研究者在体外用寨卡病毒攻击人类胶质母细胞瘤（glioblastoma，一种常见脑部肿瘤，患者存活中位数小于两年）组织和用人类胶质母细胞瘤培育的类器官，结果观察到了寨卡病毒感染并杀死这些癌细胞，抑制肿瘤的增长。他们还发现，注射寨卡病毒后。移植了人类胶质母细胞瘤的小鼠预期寿命更长了。

寨卡病毒杀死小鼠大脑中的胶质母细胞瘤细胞（图片来源：Kaid et al, 2018）

随后，在2018年的另一项研究中，研究者向移植了人类中枢神经系统肿瘤（由中枢神经系统癌变产生的一大类肿瘤，胶质母细胞瘤也是其中一种）的小鼠注射寨卡病毒后，发现小鼠存活时间增强了，肿瘤负担减轻了，癌细胞扩散也减少了，小鼠病情得到了缓解。而且寨卡病毒貌似只攻击癌细胞，而它的亲戚西尼罗病毒（与寨卡病毒同为黄病毒属）不仅攻击癌细胞，还会攻击正常神经细胞。

研究者发现，寨卡病毒攻击的主要是表达CD24蛋白的癌细胞，CD24的存在通常意味着细胞处于分化状态，而肿瘤中高度表达的CD24通常被认为是肿瘤增殖的驱动因素以及多种癌症不良预后的预测因子。换句话说，病毒主要攻击具有分化能力的癌症干细胞，而这类癌细胞的存在恰好是恶性肿瘤难以被清除的重要原因之一。

研究者认为，此后，对于其它会表达CD24蛋白的肿瘤，寨卡病毒或许也能发挥作用，寨卡病毒的应用或有潜力成为一种新的癌症疗法。希望不久之后，会出现全新的基于寨卡病毒的癌症疗法，为癌症患者带来新的福音吧。

参考链接：
https://aacrjournals.org/cancerrescommun/article/4/1/65/732575/The-Oncolytic-Activity-of-Zika-Viral-Therapy-in
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300908422002759
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(16)31331-4
https://aacrjournals.org/cancerres/article/78/12/3363/627779/Zika-Virus-Selectively-Kills-Aggressive-Human
https://rupress.org/jem/article-standard/214/10/2843/42255/Zika-virus-has-oncolytic-activity-against
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zika-virus
https://www.cancer.org/cancer/types/neuroblastoma/about/what-is-neuroblastoma.html
https://www.livescience.com/health/cancer/zika-virus-could-potentially-treat-cancer-another-early-study-hints
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0232858
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(16)30084-4
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(16)00106-5