摘要 : 清华大学医学院研究员向烨研究组在近日的一项研究中，揭示了细胞代谢与细胞信号传导之间的内在联系，在分子层面阐明了细胞代谢影响信号传导的一种新方式。相关文章发表于2014年9月4日的《Molecular Cell》杂志上。

环二核苷酸第二信使分子(c-di-AMP、c-di-GMP和c-GAMP)是在信号传导途径中发挥重要中介作用的小分子物质，近年来研究发现它们在天然免疫信号通路中发挥着重要作用。病原菌霍乱弧菌编码一种能够合成所有三种环二核苷酸的核苷酸环化酶DncV，序列比对显示DncV类环化酶在肠道病原菌中广泛存在。

向烨研究组研究报道了霍乱核苷酸环化酶DncV及其与底物复合物的结构，基于结构阐明了DncV能合成三种不同环二核苷酸的分子机理。在DncV结构研究中，研究组同时意外发现一个类似叶酸的小分子结合在酶底物结合口袋的背面。这个经结构研究发现的小分子通过质谱分析后确定为5甲基四氢叶酸(5MTHF)或为带有两个谷氨酸的5甲基四氢叶酸(5MTHFGLU2)，其中5MTHFGLU2占多数。

参与5MTHFGLU2结合的蛋白残基在DncV类酶中高度保守。后续生化实验证实叶酸类小分子对DncV的酶活有抑制作用。同时细胞实验证实当细菌中叶酸合成途径被药物阻断后，环二核苷酸的合成量成倍增加。这些研究表明叶酸类分子有调节病原菌环二核苷酸类第二信使合成酶的生物活性。

叶酸及其衍生物是无论低等还是高等生物所需的重要细胞代谢因子。叶酸的缺乏可引起多种疾病包括痢疾。在人体内的病原菌可能因为营养缺乏改变其叶酸合成，进而影响环二核苷酸类第二信使的合成，最终可影响病原菌的致病性及天然免疫反应。审稿人评论该研究是通过结构原创性发现新型生物学通路的典型代表。

该工作由清华大学、山东大学及中国CDC传染病预防控制所合作完成。清华大学医学院的研究助理王丽君、博士生刘雪、山东大学副教授朱德裕、博士生尚桂军及朱敬为本论文的共同第一作者。作者还包括清华大学医学院张敬仁教授、研究助理王雷、中国CDC传染病预防控制所阚飙研究员和山东大学博士生卢德芬。本论文的通讯作者为向烨研究员。工作获得了科技部、国家自然科学基金委、清华启动经费、山东省自然科学基金及上海同步辐射的大力支持。