1月19日，国际学术期刊Nature Communications 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所周斌组与美国贝勒医学院教授Wythe，上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员惠利健，营养所研究员方靖、余鹰及段胜仲等合作的最新研究进展：Genetic Targeting of Sprouting Angiogenesis Using Apln-CreER。该研究利用Apln-CreER转基因小鼠成功示踪了组织损伤修复以及肿瘤生长过程中的血管新生，并利用该工具小鼠阻断血管新生和VEGF-VEGFR2信号通路，达到一定的抑制肿瘤生长的作用。

血管为全身器官和组织运送氧气和营养物质，对组织生长和再生、伤口愈合、组织修复以及胎儿生长大有益处，但同时也会成为炎症扩散、肿瘤细胞入侵和转移的媒介。在原有毛细血管或微静脉的基础上通过血管内皮细胞的增殖和迁移，从已存在的血管处出芽的方式形成新的毛细血管的过程称为血管新生(angiogenesis)。血管新生是发育生长中的一个重要过程，有序血管网络的形成受到促血管新生因子和抑血管新生因子的协同调节作用，两者的失衡可能导致疾病。在癌症、糖尿病眼病和类风湿性关节炎中，过量的血管新生激化了病变组织的生长。相反，冠心病、中风和延迟伤口愈合状况中的血管新生不足则会导致血液循环不良和组织坏死。因此，血管新生也成为治疗肿瘤、失明、冠心病等疾病的靶点。对血管新生标记物的研究和追踪可以为肿瘤以及血管新生相关疾病提供新的治疗方向。

Apelin (Apln)是G蛋白偶联受体Aplin受体(APJ)的内源性配体之一，是一种具有广泛生理学功能的内源性多肽，参与调节心血管功能、心肌细胞分化以及心脏发育。Apln和APJ的表达受到缺氧诱导因子HIF家族的调控，高表达于处于发育或新生状态的血管而低表达于处于稳态的血管。Apln-APJ还可通过增大血管的内径和内皮细胞屏障来促进血管成熟。此外Apln-APJ还高表达于各种肿瘤的内皮细胞中，通过比较肿瘤和正常组织内皮细胞的表达谱，可以认为Apln是肿瘤内皮细胞特异性表达的基因。

周斌研究组博士生刘巧珍等采用心梗损伤、后肢缺血、皮下肿瘤以及自发肿瘤等小鼠模型探索了Apln-CreER对损伤修复以及肿瘤生长过程中的血管新生的标记功能。结果发现，Apln-CreER可以有效地标记心梗损伤和后肢缺血损伤再修复过程中的血管新生，也可以示踪肿瘤血管的新生。进一步的研究发现，Apln特异性地表达于肿瘤新生血管顶端的细胞，而该群细胞靠近肿瘤最缺氧的位置，这与以往的研究认为Apln受到缺氧诱导因子调控的结论相一致。此外，该研究还利用Apln-CreER工具小鼠特异性清除新生血管内皮细胞和阻断VEGF-VEGFR2信号通路，达到了抑制肿瘤生长的效果。此项研究揭示了Apln可有效示踪血管新生并遗传操纵新生血管的基因表达，为肿瘤抗血管新生的基础研究提供新的工具。

该研究得到科技部、基金委、中科院、上海市科委等经费支持。

原文链接：Genetic targeting of sprouting angiogenesis using ​Apln-CreER

Under pathophysiological conditions in adults, endothelial cells (ECs) sprout from pre-existing blood vessels to form new ones by a process termed angiogenesis. During embryonic development, ​Apelin (​APLN) is robustly expressed in vascular ECs. In adult mice, however, ​APLNexpression in the vasculature is significantly reduced. Here we show that ​APLN expression is reactivated in adult ECs after ischaemia insults. In models of both injury ischaemia and tumor angiogenesis, we find that ​Apln-CreER genetically labels sprouting but not quiescent vasculature. By leveraging this specific activity, we demonstrate that abolishment of the ​VEGF–​VEGFR2signalling pathway as well as ablation of sprouting ECs diminished tumour vascularization and growth without compromising vascular homeostasis in other organs. Collectively, we show that ​Apln-CreER distinguishes sprouting vessels from stabilized vessels in multiple pathological settings. The ​Apln-CreER line described here will greatly aid future mechanistic studies in both vascular developmental biology and adult vascular diseases.