妊娠高血压综合征(妊高征)是妊娠严重合并症，是目前产科的主要疾病和产妇的主要死亡原因之一。由于妊高征自然发生于人类妊娠，动物模型的建立有一定困难。近交系的BPH-5小鼠(c57BL/6背景)有妊高征的特点，另外一些妊高征相关基因的单基因修饰小鼠，这些基因包括Fit-1、肾素-血管紧张素系统、 VEGF、内皮素、eNOS等，一定程度上模拟了人类不同程度的妊高征的病理。而现在应用最多的是 RUPP(reduced uterine perfusion pressure)大鼠模型。

【造模机制】妊高征患者孕早期滋养细胞侵蚀螺旋动脉不足，螺旋动脉表现为管腔狭窄，部分发生动脉硬化和坏死。依据妊高征患者子宫胎盘的缺血缺氧的理论建立此模型，在不同动物上尝试过，如狗、家兔、猴子、豚鼠、羊，均采用夹闭腹主动脉的方法。然而，重复性差、动物状态差，且和人类妊高征差距大。目前没有小鼠相关的报道。现在较成熟的模型是大鼠妊高征模型，它基于胎盘缺血机制，结合肾性高血压和药物等诱导高血压方法，以及结合高脂血症、肥胖、糖尿病等疾病模型。模拟人类妊高征时的多致病因素。

【造模方法】建立大鼠妊高征的基本方法是采用双侧子宫动脉狭窄术。200～250g的孕鼠在妊娠第14天，用银夹(0.203mm ID)放置于主动脉髂分叉处。由于会产生自适应卵巢血流量的增加，防止代偿性血液流向胎盘，左、右子宫动脉也放置银夹(0.1mm ID)(图5-4)。该手术可减少妊娠大鼠子宫血流量最多40％。在此基础上结合其他造模方法制备更类似临床特征的妊高征模型。

图5-4  双侧子宫动脉狭窄术示意图

【模型特点】 RUPP大鼠模仿众多妊高征症状，包括高血压(平均动脉压增加20～30mmHg)，蛋白尿(尿蛋白排泄量增加5倍)，肾小球滤过率(GFR)降低40％和肾血流量降低23％，血管反应性增加，心脏指数降低，血中瘦素和乳酸增加。也会出现胎儿宫内发育迟缓，降低窝产仔数和小仔的体重。同时很多妊高征的分子机制也在RUPP大鼠模型上得到验证。

【模型评估和应用】RUPP大鼠模型很好地模拟了人类的妊高征，成为研究孕期中胎盘缺血引起高血压的机制的工具。特别是RUPP大鼠发生胎儿发育迟缓现象，这在其他大多数基因修饰小鼠模型上并不表现，因此是一个非常有用的研究胎儿心血管疾病发生过程的模型。而且，该模型为试验先兆子痫的潜在治疗方法提供了可能。然而，这个模型对动物体重和手术时间的严格要求，使得实验研究的窗口时间太短，因为手术必须在妊娠14天进行，而大鼠孕期只有21天。所以，还带来另一个问题是只能用于妊娠后期的研究，前期的免疫应答、滋养细胞浸润、血管重塑异常等过程无法研究。这个模型还有一个限制是不能模仿妊高征的肾小球内皮增生，也不能模仿重度子痫前期的HELLP综合征(溶血，转氨酶升高，低血小板)。因此，更好的模型需要建立，可能需要增加更多因素，可能需要用大动物或者某些特殊啮齿类动物。