基因修饰IBD动物模型

来源:《人类疾病动物模型》 发布时间:2016年03月14日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章

基因修饰IBD动物模型包括基因敲除和转基因模型。由于基因修饰模型技术要求高、喂养及繁殖条件严格,目前国内应用于IBD研究相对较少,但是基因修饰模型是有望今后有所突破的研究热点。下面以T细胞α受体(T cell receptor,TCR-a)基因敲除和白介素7(IL-7)转基因模型为例,做一简单介绍。

【造模机制】TCR是介导T细胞免疫反应的重要受体,参与抗原的识别和递呈。TCR-a基因敲除(TCR-a-/-)小鼠被广泛用于研究肠道T细胞与肠道细菌抗原在IBD发病中的相互作用。

黏膜上皮产生的IL-7对于上皮和黏膜内淋巴细胞的增殖及功能调节至关重要。IL-7转基因小鼠过度表达IL-7,使黏膜淋巴细胞大量激活从而对结肠炎起维持作用。

【造模方法】通过基因打靶方法改变小鼠胚胎干细胞TCR-α基因的第一个外显子,产生 TCR-a-/-小鼠。TCR-a-/-小鼠在16周时出现结肠炎。    利用转基因技术将小鼠IL-7cDNA与SRa启动子连接,将SRot/IL-7DNA片段显微注入 C57BL/6J小鼠的受精卵中,通过对幼鼠的DNA印迹分析,筛选出IL-7转基因阳性的小鼠。该小鼠在1~3周时可出现结肠炎。

【模型特点】TCR-a -/-小鼠的结肠炎表现为持续性腹泻,病理可见全结肠肥厚、肠黏膜炎性细胞浸润、上皮增生、隐窝脓肿或缺失、杯状细胞减少,但小肠未受影响。

IL-7转基因小鼠8~12周龄时出现脱肛和便血,肠固有层弥漫性中性粒细胞、T淋巴细胞和单核细胞浸润,杯状细胞减少、隐窝脓肿等。

【模型评估和应用】TCR-a -/-小鼠结肠炎的组织病理学和免疫学特征均与UC类似,主要通过 Th2机制对肠道抗原(包括正常细菌和食物)产生免疫反应。该模型可为研究UC的免疫学机制提供帮助。

IL-7转基因小鼠的肠炎也与人类UC很相似,常被用于研究慢性UC的发病机制和药物治疗作用。

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