2016年4月27日，国际病毒学领域权威学术期刊《Journalof Virology》在线发表了中国科学院微生物研究所刘文军课题组题为“Robust Lys 63-linked Ubiquitination of RIG-I Promotes Cytokine Eruption in Early Influenza B Virus Infection”的研究突破文章。刘文军课题组的中国科学技术大学与微生物研究所联合培养博士研究生江静雯为论文第一作者。

天然免疫反应是机体抵御外来病原入侵的第一道免疫屏障，目前关于B型流感病毒感染诱发的天然免疫应答机制研究较少。鉴于此，微生物所科学家选取了B型流感病毒感染宿主细胞早期进行了病毒的入侵和复制机理的研究。

在病毒感染早期宿主细胞为了应对病毒的入侵和复制，迅速产生大量Ⅰ型和Ⅲ型干扰素以及前炎症因子等细胞因子。在敲除RIG-I 基因的细胞中，B型流感病毒感染后RIG-I下游通路的转录因子NF-κB、IRF3和STAT1的磷酸化水平及细胞因子表达量显著下调，显示B型流感病毒诱导的天然免疫反应是RIG-I通路依赖型。进一步研究证实，B型流感病毒感染早期引起的RIG-I及其E3泛素连接酶TRIM25更多地定位于线粒体，并且RIG-I迅速发生Lys63位聚泛素化修饰。同时，B型流感病毒NS1蛋白并不与RIG-I发生相互作用，但与TRIM25存在相互作用，并且TRIM25通过和B型流感病毒NS1蛋白N端(N-NS1-B)结合，与RIG-I形成RIG-I/TRIM25/NS1-B复合物，阻止了NS1-B C端(C-NS1-B)对RIG-I泛素化的抑制，从而保证RIG-I迅速发生泛素化修饰，导致抗病毒信号通路活化，产生大量细胞因子。而微生物所刘文军课题组前期研究的A型流感病毒NS1蛋白能够与RIG-I结合抑制RIG-I对dsRNA的识别，同时也能和TRIM25结合来抑制TRIM25对RIG-I的Lys63位连接的泛素化修饰，从而抑制RIG-I介导的抗病毒信号通路的激活。

研究显示B型与A型流感病毒在诱导天然免疫应答过程中存在截然不同的反应机制，同时也显示了B型流感病毒可作为潜在免疫增强剂的可能性。该研究聚焦于流感病毒跨种间感染与传播致病的分子机制研究，拓展了宿主限制性因子对病毒感染性影响的作用机理，从而阐明流感病毒与天然免疫应答、致病及跨种属感染中的分子机制。

图 B型流感病毒与天然免疫应答机制模型

原文摘要：Influenza A and B virus infections both cause a host innate immunity response. Here, we report that the robust production of type I and III interferons (IFNs), IFN-stimulated genes, and pre-inflammatory factors can be induced by influenza B virus infection rather than influenza A virus in alveolar epithelial cells (A549) during early infection. This response is mainly dependent on the RIG-I-mediated signaling pathway. The infection by influenza B virus promotes intense Lys63-linked ubiquitination of RIG-I, resulting in cytokine eruption. It is known that the influenza A virus NS1 protein (NS1-A) interacts with RIG-I and TRIM25 to suppress the activation of RIG-I-mediated signaling. However, the present results indicate that the influenza B virus NS1 protein (NS1-B) is unable to interact with RIG-I but engages in the formation of a RIG-I/TRIM25/NS1-B ternary complex. Furthermore, we demonstrate that the N-terminal RNA-binding domain (RBD) of NS1-B is responsible for interaction with TRIM25, and this interaction blocks the inhibitory effect on RIG-I ubiquitination from the NS1-B C-terminus. Our findings reveal a novel mechanism for the host cytokine response to influenza B virus infection through regulatory interplay between host and viral proteins.