当肝毒性逐渐变成中草药的深渊

肝毒性是导致药物在临床前研究阶段失败或者上市后被撤回的主要原因之一。据统计，从1995年到2005年，全球不同地区药物市场共有34种药物被撤回，其中18种都会引起肝毒性。调整和修改现有药物毒理学评价体系，尽量在临床前早期发现会导致肝毒性的候选药物已经成为医药界的一项迫切任务。

民间使用中草药的传统惯性，中药说明书上的不良反应绿灯，中西医混乱的处方权，都使得中草药肝病处于长期秘而不宣，却愈演愈烈的态势

在全国16家大型医院的药物性肝损伤病例中，中草药占致病因素的20%。3家大型专科医院的数据表明，超过一半的药肝病例跟中药相关。一种严重到能致死的肝病——急性肝衰竭最主要的病因是中草药。 

中西结合——中药是否替化药背了黑锅？

尽管愈来愈多的医药学研究发现，一大类传统中草药正在损害国人的肝脏。长期、大剂量的服用——包括中成药和草药，均可能造成致命损害。但是，就像北京大学人民医院副院长魏来披露得那样：“中药和化学药（即西药）在药物性肝病中所占比例，一个是51%，一个是49%。致肝病的化学药比较集中，而哪些中药导致药肝？我们还没有搞清楚。”

来自国内某权威中药研究机构的研究者披露了他所在医院的肝损伤数据。从2002年到2010年，该院收治临床肝损害病例近2000例。其中判定很可能由中药导致的肝损害病例占比近1/4，此外，有近一半的肝损害病例怀疑与中药和西药联用有关。

“在检查的中草药里，绝大多数中成药与保健品掺入了化学药品。”安徽医科大学的许建明教授的报告显示：包括降血糖药物、抗癫痫药物、镇静催眠类药物、抗哮喘药物、减肥药等中成药与保健品里，检查出了数十种西药成分。“这时候就不能将这类中药导致的肝病，归结到中草药肝病上。中成药和西药混合在一起，分不清楚这到底是中药造成，还是西药造成，或是混合造成。具体研究哪一味药物，我们也很迷茫。”许建明告诉本刊记者，只有彻底排除了化学药品问题，才好开展中药毒性研究。 

不该让检测难成为中草药发展前的难题

中药本身缺乏化学成分分析，相关的毒理学研究薄弱，再加上复合性中草药治疗是常见疗法，服药种类和服用剂量复杂多变，这些使得肝病的成因难以确定到某一味中草药药物。“除了服用何首乌、土三七等单味处方导致药肝损伤的患者，大多数中草药肝损伤病例中，肝病医生根本无法查清或证实，究竟是哪味药物或成分出了问题。”蔡皓东深有体会，她在担任北京市药品不良反应监测中心的特聘专家期间，经常需要处理下面医院上交的中药不良反应报表。

目前，在药物研发早期阶段评价药物肝毒性最常用的体外检测方法和指标包括：线粒体平衡、活性氧/活性氮种类、GSH消耗、脂质过氧化、Ca2+通道、能量产生异常等。最近，又出现了基于基因组学和蛋白组学的分析技术、干细胞技术以及3D培养技术。这些体外方法具有快速、高效的优点，但也存在评价结果预测性差、无法评价潜在的有药物代谢产物诱发的肝毒性等缺点。哺乳动物模型由于成本太高，在药物临床前早期肝毒性评价中的应用受到了很大限制。 

新兴检测方法风靡，硕果累累

2012年，辉瑞、默克和强生联合发表了一篇用斑马鱼进行药物早期肝毒性评价的综述文章，积极评价了斑马鱼模型在药物早期肝毒性评级中的作用。2013年，辉瑞再次发表了一篇用斑马鱼评价非类固醇类抗炎药肝毒性的文章，对斑马鱼药物肝毒性评价替代方法做了进一步的验证。

杭州环特生物科技股份有限公司利用斑马鱼评价6种已知对人有肝毒性的药物以及2种无肝毒性药物的肝毒性。单盲法评价结果显示，斑马鱼评价结果预测准确率为100%，组织病理学分析证实了斑马鱼表型观察对药物肝毒性预测的可靠性。

随着环特生物在医药研发、安全性评价应用上得不断投入，经验的积累和专业的素养推动着中药安全性评价上的斑马鱼模型的完善。通过大量实验对各种方案进行了数据采集，终于确定斑马鱼将在以下几种用途上大放异彩。

1.      完善药品说明书：包括药物联用安全性评价、发育和生殖毒性评价等；

2.      辅料安全质控：包括新型辅料的安全性评价、原有辅料用量的探索和质量控制

3.      工艺优化：包括不同提取工艺的药材安全性评价和不同炮制品安全性和药效学评价；

4.      原料择优：包括不同产区、不同年份的药材安全性和药效学评价；

5.      剂型选择：包括不同剂型的安全性比较等。 

按照我们的经验，确实发现不同的产地、炮制工艺和剂型都会对中草药的药效产生影响，因此合理的实验设计可以尽可能得扩大药效。而斑马鱼作为一个体内模型，透明和人类相似性让它对毒性十分敏感，因而也能剔除或降低毒性物质。 

话题征集：谈谈您最想鉴定的名方

我们都知道，五千年的积淀，中医荟萃的精华，都在一些名方、古方上。它们不仅能够致病救人，其本身也是一段佳话。分享给我们让您最有感悟的名方或者您最在意的名方，让我们用斑马鱼做个实验吧！

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截止日期：2016年8月31日。