摘要：骨性关节炎（OA）是当今世界上最常见的关节炎发生形式之一。它是一种使人衰弱的慢性疾病，给受影响的人带来巨大的痛苦和巨大的不适。重要的研究目前正在进行，以了解其病理生理学，并开发成功的治疗方案。动物模型在实现这一目标中发挥了关键作用。目前用于研究骨关节炎的动物模型基于病因，原发性骨关节炎，创伤后骨关节炎来分类，以更好地弄清这些模型和疾病的发病机制之间的关系。非侵入性的动物模型在了解早期骨性关节炎的变化中表现出显著的优势。成像技术在了解骨性关节炎的发病机制和与疼痛相关的关系中起着举足轻重的作用。成像研究也将时间作为动物模型的疾病体内监测。本文综述了目前的疾病的发病机制，侵入性和非侵入性的动物模型，成像方式，和疼痛评估技术。

 

 

背景：骨性关节炎（OA）是一种累及整个关节的复杂疾病过程. 它是关节炎中的患病率最高，是导致残疾的主要原因是疼痛。如果没有临床前模型，在临床试验中的这些障碍将阻止目前的医疗进步。在体内临床前动物模型已被用来完成两个主要目标：（1）研究疾病的发病机制和（2）研究治疗方式的治疗效果。虽然在动物和人类之间的疾病发展过程中相似之处，但只一种动物模型不足以研究的所有OA功能。对每个模型的结果对人类的临床条件的可译性是变化的。因此，在文献中几个模型被开发和广泛报道用于研究疾病的各种功能。每个模型的实用性，组织病理学结果的研究，和人类发病机制的模型之间的关系已在其他地方进行了报道。本文综述了疾病的分类，相应的动物模型和它们的独特性，以及总结骨关节炎发病机制和治疗措施。

 

骨关节炎的发病机制：关节炎最初被认为是由于关节表面的磨损引起的。但其实它是一个复杂的机制。OA涉及软骨退变、骨改建异常、骨赘形成和关节炎。滑膜关节的四个组成部分参与了这一病理学。这些是半月板，关节软骨、软骨下骨、滑膜。在健康的关节，这些组件提供关节支持。半月板提供了几个功能，包括在膝盖关节负载轴承和减震。这是一个主要由水、纤维软骨，I型胶原和蛋白多糖（主要是在其细胞外基质的蛋白聚糖）组成的结构。其他组件包括II型，III，V，VI型胶原。关节软骨为关节的运动提供了一个表面。其主要由蛋白多糖和II型胶原，软骨基质组成。它分为深、中、浅的区域，其特征是基质成分和细胞取向的差异。钙化软骨作为骨和关节软骨之间的一个接口。软骨下骨支持关节组成的矿化I型胶原。滑膜产生滑液。这种液体，它是由润滑素、透明质酸组成、润滑和滋养关节软骨。滑膜是由两种类型的细胞组成：成纤维细胞和巨噬细胞。滑膜成纤维细胞产生的滑膜液成分。滑膜巨噬细胞通常处于休眠状态，但在炎症过程中被激活。

 

这些组件的不正常会促进OA的产生。膝盖的机械磨损，可以导致在半月板损失I型和II型胶原，导致渐进性的退行性改变。这种影响最初发生于每个半月板中的物质而非关节面。这种疾病的初始阶段出现炎症机制。这主要发生于对关节的机械刺激引起的损伤。细胞因子的释放，如白细胞介素-1（IL-1）、IL-4、IL-13、IL-9、TNF-α，降解酶如整合素和金属蛋白酶1样图案（ADAMTS），和胶原酶/基质金属蛋白酶（MMPs）的成骨细胞、软骨细胞和滑膜细胞触发炎症过程。此外，先天免疫系统在OA进程中起着作用，通过激活的补体和替代途径促进骨关节炎进展。释放MMPs造成的胶原基质降解，导致关节软骨的退化。在这种情况下，软骨细胞发生肥大，失去形成新的软骨基质的能力。软骨下骨发生异常重塑和在骨与钙化软骨之间异常入侵。这导致软骨下囊肿和骨赘形成。骨赘形成使关节不稳定。软骨下骨硬化但这异常的骨重塑的另一个结果，但这可能发生于疾病晚期的过程或成为骨性关节炎的变化原因。此外，血管内皮生长因子（VEGF）释放的软骨细胞可导致滑膜和关节血管侵犯血管。血管内皮生长因子的释放是由于关节软骨的长期的机械负荷。其释放加剧了膝关节内翻和外翻畸形病例，增加内侧或外侧胫股关节膝的机械负荷。通过成像（MRI）能观察到软骨下骨髓病变，其与疼痛相关。疼痛可能源于其丰富的神经支配及软骨下骨的重塑。疼痛也可能是疾病早期的滑膜炎症状。随时间这层膜逐渐变得纤维化。此外，外周神经元致敏和中枢敏化作用可能在骨关节炎疼痛中发挥作用，为药物治疗提供了可能的靶点。

 

其他因素可能有助于软骨骨关节炎发病机制。老龄软骨细胞增加他们的炎症性细胞因子的产生。在这个过程中，晚期糖基化终末产物也有关联。晚期糖基化终末化产物在老龄人的关节软骨中积累。他们结合到软骨细胞上的受体导致促炎性细胞因子和血管内皮生长因子的释放，最终导致软骨退变。目前骨关节炎的发病机制的研究结果，细胞因子和炎症作为治疗的可能目标。在治疗疾病可以保证使用药物对促炎性细胞因子有效，如抗风湿药物。这些药物在临床前研究中显示出成功，但是，在临床研究中他们还没有得到充分的测试。在治疗和预防疾病中，生活方式的改变和其他治疗方法可能发挥重要的作用。

 

OA常用的动物模型：骨性关节炎的动物模型，膝关节（膝）是经常使用的关节。其他关节的研究包括马掌指关节和腕关节、STR小鼠颞下颌关节（TMJ）和（DDR1）基因敲除小鼠盘状结构域受体1。有人研究过马模型的掌指关节，同人体膝关节有很大的相似性。小和大的动物已被用来开发OA模型。小动物模型包括小鼠，大鼠，豚鼠，兔，豚鼠。大动物模型包括狗，山羊/绵羊和马。每个动物的选择取决于几个因素，包括，但不限于，实验/研究的类型，时间的长度，饲养成本，易于饲养和结果测量。完成实验所需的时间长度取决于每种动物的骨骼成熟度。每种动物都有它的相对优势。

 

小动物模型主要用于研究疾病过程的发病机制和病理生理学。这些模型是比较快，更便宜，比大的动物模型更容易实现和研究。他们被用作治疗疾病筛选的首选模型。在人类的临床研究之前在小动物模型上的药物或治疗的成功，然后在更大的动物进一步测试。然而，药物，虽然显示的小动物的研究是有效的，不得译为人有同等的疗效。可能是动物和人类的解剖，组织学和生理学之间的巨大差异的原因。例如，小鼠的平均软骨厚度至少比人类的少70倍。

 

大动物模型也被用来研究疾病的过程和治疗。他们的解剖结构明显与人类相似。例如，狗的软骨厚度小于人类的一半。这种惊人的相似是为什么软骨退变和骨软骨缺损的研究在大型动物模型更有用。在临床试验之前，这些模型被用来确认药物的疗效。

 

非人灵长类动物，如狒狒、猕猴、食蟹猴，能研究OA自然发生过程。这些动物与人类有一些相似的生物和行为的相似性。其OA发展过程同人类类似，对OA的研究更有用。在实验中使用的黑猩猩表现出抑郁症和创伤后应激障碍类似人类。但这些伦理问题与饲喂的高成本是他们的广泛应用的巨大的障碍。这些研究需要的年限作为一个额外的障碍，因为非人灵长类动物寿命长。例如，狒狒可以活30年其第8年骨骼发育成熟。

 

骨关节炎的分类与动物模型：根据疾病的病因，OA通常被分为原发性（特发性）和继发性骨关节炎（68 - 70）。由于关节的退行性变化，原发性骨关节炎（POA）是一种自然发生的现象。它进一步被分为局限性和广义性OA。局部骨关节炎影响一个关节，而广义的骨关节炎影响三个或更多的关节。继发性骨关节炎通常与导致关节炎的原因和/或危险因素联系在一起。这些包括创伤、先天性疾病和其他疾病或代谢紊乱。

骨性关节炎模型已被分为自发和诱导模型。为了简单起见，该模型已被分为两种OA类型。原发性骨关节炎（POA）和PTOA是继发性骨关节炎的一个分支。这些模型和他们的分支分享OA表型的关系。创伤后骨关节炎模型可以研究创伤后的表现型。代谢表型可以通过外科手术和自然发生的动物模型来研究，研究肥胖和其他代谢性疾病的影响，如糖尿病和雌激素的不平衡。自发OA模型能提供很好的模型来研究衰老表型。

 

原发性骨关节炎：自发性模型。自发模型是原发性骨关节炎的标志。某些动物（小鼠，豚鼠，狗，兔和马）缓慢自然发生的骨关节炎模型，密切模仿人类原发性骨关节炎的自然发展。此外，设计了各种转基因小鼠模型，无需手术，其自然发展为OA。自发的模型依赖于病理变化，而不是创伤后的改变。动物自发性模型也可以用来研究（手术）引起的骨关节炎改变。此外，这些动物模型作为一个平台，比较自发和诱导性关节炎。同其他手术引起的模型相比，这些动物开发的骨关节炎更迅速和广泛。自发的骨关节炎可以观察到在一个关节的发展和诱导的骨性关节炎，同其对侧关节直接比较。自发模型的一个主要缺点是损伤发展所需的时间。

 

自发性动物模型：小鼠、兔、豚鼠、狗、绵羊和马表现出自然发生的骨性关节炎。豚鼠抑制是最广泛使用的研究OA自然发展的模型。这些模型最能代表人类POA。动物模型的一个优点是他们的快速成长到成熟。另一个优点，是其病变显著类似于人类的病变，使其能用于治疗性和病原性研究。豚鼠是一个很好的研究关节炎的炎症反应的自然模型。

STR小鼠表现出自然发展为OA，可用于研究疾病的发病机制。例如，STR / ORT的小鼠模型用来显示一个OA软骨细胞代谢的关系。兔能帮助研究生物工程软骨缺损的治疗。在临床前试验中，狗是有益的自然模型。

 

转基因模型：小鼠模型的主要优点是能够对它们进行遗传修饰或繁育对骨关节炎更敏感的株。转基因小鼠被广泛用于研究OA。这些动物基因突变的目的要么是保护动物的骨关节炎要么是恶疾病化的结构变化。因此，这些研究有助于建立骨关节炎的分子基础，包括促炎性细胞因子对骨关节炎的发展的影响。例如，缺乏一种特定的蛋白酶的基因敲除小鼠可能对发育中的骨关节炎有抵抗作用。基因修饰的模型对了解OA的发病机制发挥了至关重要的作用。

 

继发性骨关节炎：如前所述，继发性骨关节炎是发生在特定的原因或危险因素的情况下发生的一种情况。这些原因包括先天性，钙沉积，骨、关节（如类风湿性关节炎），和代谢紊乱，PTOA是最广泛的研究。PTOA发生是由于伤害到受影响的关节。它可以研究通过两个骨关节炎模型他们造成的直接/间接损伤的关节：诱导（侵入性）模型和非侵入性的骨关节炎模型。在小鼠，狗和兔子上开发一个数量的非侵入性的模型。

 

创伤性骨关节炎：诱导性/侵入性模型：诱导（侵入性）模型已被用来研究药物对疾病过程的影响。他们可以进一步被分为手术诱导和化学诱导模型。这些模型可被快速诱导骨关节炎，确保研究可以在一个较短的时间内进行。诱导模型的一个弱点是，他们没有类似人类退行性骨关节炎的自然退行性改变。然而，手术引起的模型已被用于研究创伤后骨关节炎的发病机制，如软骨下骨的变化。

 

手术诱导的模型：ACLT模型是最早的著名的模型， OA的研究是最常用的手术模型。使用此模型的基本原理是，ACL损伤会导致关节失稳，导致PTOA。相比于半月板，ACLT OA病变发展较为缓慢，增加药物研究对该模型的易用性。前抽屉试验是用来测试这个程序的成功。

在动物中，类似人类，半月软骨切除术导致关节骨性关节炎的变化。新西兰兔已被推荐研究雌激素缺乏对骨性关节炎发展的直接影响。其他动物包括小鼠、大鼠、豚鼠和绵羊。虽然这个模型可以用来研究治疗性干预，由于其未知的病理生理学骨性关节炎，这种模式将更有利于确定其他病理途径的发展。

 

化学诱导动物模型：化学诱导的模型主要室将一种有毒或炎症性化合物直接注射到膝关节。该模型可用于研究药物对这些物质引起的炎症或疼痛的影响。木瓜蛋白酶、喹诺酮和胶原酶是化学物质用于诱导动物OA。他们消除了手术的必要性，并避免动物可能的感染问题。虽然与手术模型相比创伤小，化学模型有一个独特的病理生理学，没有相关的创伤后骨性关节炎。这就解释了为什么他们主要用于研究疼痛的机制及其作为药物治疗的靶点。

 

创伤性骨关节炎：非侵入性动物模型。PTOA研究涉及使用诱导/侵袭模型。然而，这些模型的程序需要使用无菌技术，以避免感染。感染引起的炎症变化会影响实验的结果。这些模型的成功也取决于外科医生/研究者的能力，持续地复制所有的研究动物的手术。由机器提供动力，通过机械碰撞造成伤害，不会导致动物的皮肤破裂。这种损伤导致骨性关节炎的变化类似诱导的动物模型。

 

小鼠模型：非侵入性小鼠模型的发明背后的理论是，干扰因素，这可能会影响诱导的骨关节炎模型的结果，而再现人类创伤性损伤的动物可以消除干扰。其中一些因素包括外科医生的专业知识和手术或伤口对实验结果的影响。这些小鼠模型观察指标包括微型计算机断层扫描（μ- CT）为一个视觉表现的断裂与番红O染色蛋白多糖含量的扫描，均要遵循骨性关节炎的病变。如蛋白聚糖是软骨的主要成分，番红-O染色的连续亏损，表明蛋白多糖的损失即软骨的损失。

 

三个非侵入性OA小鼠模型：（1）关节内胫骨平台骨折；（2）环状软骨和胫骨压缩；（3）前交叉韧带（ACL）通过胫骨压缩过载断裂。

 

（1）关节内胫骨平台骨折：此动物模型中，压头向被固定在摇篮三角区中麻醉小鼠的弯曲膝盖提供了冲击力。压头引起的关节闭合性骨折，变化的程度通过调整所施加的力的大小变化。

 

（2）环状软骨和胫骨压缩：在这个模型中，一个轴向载荷被施加到扼杀导致胫骨相对于股骨的前位移。如果目标是导致前交叉韧带断裂，负载可以应用在一段时间内或作为一次性单过载。通过在一段时间内施加几个周期，并通过调整接头上的负载进行研究损伤的长期影响。在一段时间内重复按压这个模型可以用来研究软骨下骨的变化。

 

（3）前交叉韧带（ACL）通过胫骨压缩过载断裂：和CACTC一样，该模型依赖于一个类似的机制对胫前半脱位产生损伤。cactc的一个问题是，诱导OA严重的症状需多个周期。更快的方式产生直接和严重的损伤，随后骨关节炎改变，通过单周期载荷为12N，一个类似的模型中速度为500毫米/秒。这种胫骨压缩过载导致的ACL中物质破裂。ACL断裂由于循环胫骨压缩产生类似人类的ACL断裂的损伤病理学。产生的损伤病理也类似于动物的ACL横断模型但无侵袭性手术的需要。

 

（4）未来方向：非侵入性大鼠模型：第一类的，包括运动捕捉和定量关节松弛测试使用。对大鼠后肢膝关节进行安乐死弯曲100°和机械压缩。该模型使用最小位移3 mm的前交叉韧带断裂，最小压缩速度8毫米/秒的前交叉韧带断裂。在这个实验也发生外侧副韧带松弛（LCL），加快无创大鼠动物模型的成功应用。

 

犬模型：在过去的二十年中，各种非侵入性的犬类动物模型被开发用来研究OA各方面。潜在的治疗方案目前正在开发中使用这些模型。比格犬是常用的非侵入性的实验动物模型。不破坏皮肤，通过使用滴塔影响膝关节使用。导致所需的变化约施加2000 N的负载。随后，由于关节冲击损伤的关节软骨，犬模型已被用来测试发生在关节软骨的早期变化。研究这些变化，可用来生产高负荷的骨软骨病变。该模型说明，对这些关节无骨折的影响，将导致在一年内的损伤愈合。早期的磁共振成像图像显示冲压影响后不利的变化。活检作为这些研究的组织学标本，否定安乐死收获组织样本的需要。该模型有助于提升软骨愈合或外科关节置换术在未来的骨关节炎的研究能力。

 

兔模型：类似于犬模型，兔模型涉及髌股关节的力学影响。针对兔膝关节的一次骨折影响导致骨性关节炎的变化。一些兔模型还包括一个锻炼计划，以诱导骨重塑的变化。此外，一些股骨髁的影响模型，利用钟摆摆动复制膝关节创伤已被描述。

 

每个膝关节骨性关节炎模型，也可用于与其他模型相结合，对改善我们对OA了解证明是有用的。该疾病已被证明是通过一种炎症机制。在动物模型中测试的药物或治疗方法可以为人类疾病的研究提供丰富的益处。

 

结论：本文综述了目前使用的动物模型，研究在骨关节炎疾病的致病性变化以及由此产生的症状和治疗的效果。然而，研究人员为他们的研究在确定最佳的模型和预期的结果仍然需要额外的探索。