抗生素是人类医学史中的一项伟大发现，然而，随之而来的耐药性威胁却与日俱增。在欧美国家，每年因耐药菌感染导致的死亡人数约 23000 至 25000 例。抗微生物耐药问题对人类健康的威胁由此可见一斑。

为此，美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所 Marston 博士等，就抗微生物药物耐药问题相关因素、可干预措施、发生机制、对临床实践的影响以及生物医学研究等方面进行综述，旨在深入剖析目前耐药问题所面临的严峻态势，为临床寻求可能的解决方案。该综述于近期发表在 JAMA 杂志上。

耐药问题的相关因素与关键应对策略

耐药性的产生与细菌复制周期当中发生的突变有关，该过程可为耐药特性遗传提供便利。此外，人类活动中抗生素的不当使用对细菌耐药性的发生具有不可推卸的责任。

在美国，动物饲养中所用的抗生素占总抗生素消耗的 80%，而其中 74% 是用于促进动物生长而非治疗或预防感染目的。尽管这种做法对人类健康的影响难以估量，但是耐药菌通过动物 - 人接触及食用动物制品进行传播的现象一直存在。

可喜的是，这种农业中抗生素的使用对人类健康的影响已经引起了广泛关注。欧美各国纷纷对此制定了相应的法规，如欧洲出台法案禁止抗生素用于促进动物生长目的；美国 FDA 鼓励食品供应商销售无抗生素用药的肉类，并制定《抗生素动物用药销售报告最终规则》，提高了动物用药使用信息的透明度。

临床诊疗中抗生素的使用也促使了耐药性的发生。研究显示，在美国门诊患者中有 12.6% 会得到抗生素处方，而其中 30% 都是不合理的抗生素用药。而这种不合理抗生素处方的问题在世界范围内普遍存在。

为了应对不断涌现的耐药性问题，人们投入大量精力研发新型抗生素。然而，我们不得不面对的现状是，近年来新药研发的速度大幅减慢。美国 FDA 在 1983～1987 年期间批准了 16 种新抗生素上市，而在 2008～2012 年期间却批准了 2 种新抗生素。

为此，医院之间相互协作并推出了一系列措施。其中之一就是「抗菌药物的管理方案」，其内容包括经过用药培训的感染病专家与药剂师相互协作，并提供信息管理专家的帮助。该计划旨在寻求优化抗生素用药、降低广谱抗生素的不合理使用。

此外，加强公众宣教对改善不合理用药现象也能起到积极影响。如比利时发起的一项全国性媒体宣教活动，在 7 年内降低了 36% 的抗生素处方量。

其它方法如缩短用药疗程、维护公共卫生、清洁水源、控制院内感染等也是行之有效的措施。有研究显示，肺炎链球菌疫苗的广泛使用，对世界范围内年龄小于 5 岁的儿童，可避免每年 1140 万的抗生素用药日。

耐药性发生机制及对临床实践的影响

β- 内酰胺酶可水解含有β- 内酰胺环结构的抗生素，如青霉素、头孢菌素、氨曲南；碳青霉烯酶影响更大，因为它既可以水解β- 内酰胺类抗生素，又可以破坏碳青霉烯类抗生素，而碳青霉烯类药物是目前治疗革兰阴性菌感染抗菌谱最广的抗生素。

产碳青霉烯酶的细菌往往对所有β- 内酰胺类药物耐药，而产新德里金属 -β- 内酰胺酶 1（NDM-1）的细菌可能保留对氨曲南的敏感性。此外，这些细菌往往同时携带质粒介导的其他耐药特性，而替加环素、多粘菌素和氨基糖苷类抗生素通常为应对这些微生物感染的唯一可用药物。

通常采用抗生素联合用药治疗产碳青霉烯酶类高度耐药菌感染，以获取更有效的杀菌作用以及保存为数不多敏感药物选择。然而，反复暴露于次理想抗生素和给药剂量不足，进一步促使耐药性问题的发生，并导致超级耐药菌的复发性感染。

新型药物如β- 内酰胺、β- 内酰胺酶抑制剂联合制剂 ceftazidime-avibactam 与头孢唑烷 - 他唑巴坦，为产碳青霉烯酶细菌感染带来希望。

2015 年，我国科学家发现一种质粒介导的、传递多粘菌素耐药性的基因传递。在人类和动物的肠杆菌科细菌分离株中已发现了这种基因（mcr-1），标志着首次发现质粒介导多粘菌素耐药性的传递，而这种抗生素是抗革兰阴性菌感染最后可用药物。

另一方面，经验性使用抗生素用药，如治疗社区获得性肺炎、尿路感染以及手术预防性用药等，也促使了耐药性问题的发生，使得临床应对感染问题愈加棘手，如艰难梭菌感染、淋病奈瑟菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染（MRSA）等多重耐药菌日益增多。

应对耐药问题的科学出路

细菌耐药问题无法避免，研究者务必制定创新策略加以应对，如研发新型药物、疫苗以及其他预防性免疫干预制剂和实施新的治疗方法。

1. 研发新型药物：（1）发现自然抗生素的新途径，如 iChip 技术（反应生理条件的药物筛选）；（2）未开发的天然产物来源，如生活在极端条件下的海洋微生物；（3）抗微生物肽类，如具有杀菌活性的细菌素（由细菌产生的肽）。

2. 调理免疫功能：（1）疫苗，如针对主要影响健康护理相关的感染源（如葡萄球菌）；（2）研发单克隆抗体，如正在研发的用于假单胞菌和葡萄球菌导致严重感染的单抗；（3）固有免疫调节剂，如增强有益或抑制有害免疫应答的产品（如调节 toll 样受体 4/ 脂多糖相互作用的分子）。

3. 影响微生物群落：（1）粪便菌群移植，如用于艰难梭菌感染，用于其他指征仍在研究中；（2）活性生物治疗，如由具体某种特征性活性微生物构成的药物制剂（如艰难梭菌）；（3）噬菌体，如在烧伤患者局部用于治疗细菌感染。

4. 抗病毒策略：（1）毒素类，如用于艰难梭菌感染治疗的抗毒素抗体；（2）分泌系统，如分泌系统抑制剂，用于阻断细菌毒性因子的分泌（如用于假单胞菌感染）；（3）生物膜，如设备涂层，通过阻断细菌间的接触联系（群体感应），用来抑制细菌生长的化合物。

5. 快速诊断：（1）床旁培养，如用于呼吸道疾病鉴别细菌和病毒病因，用于快速检测药物耐药性（如用于淋病检测）；（2）非培养技术，如磁共振技术、转录谱技术；（3）生物标志物，如提示细菌感染的血清降钙素原。

展望未来

虽然生物医学研究的进展有望用于预防与治疗耐药菌的感染，但是很多技术仍在研发的早期阶段。同时，一些行之有效的措施可以减缓目前耐药菌的传播，并减少耐药菌带来的负面影响。

医疗专业人员和医疗机构在其中发挥着重要作用，可通过一系列措施协助解决这一难题，如抗菌药物培训计划、减少不合理抗生素处方量、针对细菌与病毒的疫苗免疫以及包括耐药菌监测在内的大力度感染控制措施。

此外，还需制定国家抗生素用药控制计划，并加强国际协作，共同应对日益严峻的抗菌药耐药问题。