毒性肽类在神经退行性疾病中破坏无膜细胞器

来源:生物360 发布时间:2016年11月21日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章

圣裘德儿童研究医院科学家们揭示由于ALS和FTD而产生的毒性肽类如何以无膜细胞器为目标并触发疾病

圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)研究人员们发现了与最常见形式肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)有关的毒性肽类使细胞内无膜细胞器(membrane-less organelles)失能的方式。毒性肽类会通过扰乱正常相变而直接干扰这些重要隔间的组装和功能。正常相变过程允许无膜细胞器组装和发挥功能。研究发现近日在线发表于《细胞》(Cell)期刊。

新的工作建立在圣裘德之前于2015年发表的一项研究之上。较早的研究揭示出一种RNA结合蛋白(hnRNPA1)中的一个ALS致病突变如何干扰同样的相分离过程,该过程会导致无膜细胞器损伤。

“我们的新发现有助于建立一幅关于这两种衰弱神经退行性疾病分子机制的更统一的图像”霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员、圣裘德细胞和分子生物学系主任J. Paul Taylor博士说,“研究人员们已经识别出许多在这些疾病侵袭时受损的细胞内过程,但将这些发现结合为一种统一的机制却更具挑战性。我们的结果有助于解释在ALS和FTD中观察到的许多普遍的细胞异常,并为未来寻找新药物干预措施的研究搭建舞台。”

ALS也被称为卢伽雷氏症,是一种快速发展的神经退行性疾病,侵犯负责控制随意肌的神经细胞。患者诊断后的平均生存期为是2至5年。FTD是一种由大脑中神经细胞丢失而导致的痴呆疾病。这两种神经系统疾病目前都无法治愈。

一段时间以来,科学家们已经知道位于人类9号染色体的C9ORF72基因在ALS和FTD中受损。“健康”基因通常拥有一个短的DNA序列,重复20倍左右或更少。ALS和FTD患者则拥有成百甚至上千的这些重复,生成二肽重复蛋白质(DPRs)。在这两种疾病的果蝇模型中,研究人员识别出两个含有精氨酸(arginine-containing)的蛋白质特别具有毒性。当科学家们查看这些蛋白质在果蝇系统中的影响时,组织退化是严重的。

“对于无膜细胞器而言,大自然恐怕很难设计出比精氨酸聚合物更强力的毒素了”Taylor说道。研究团队继续系统地查看人类细胞中的所有蛋白质和与这些剧毒二肽重复蛋白质相互作用的其它小分子(相互作用组)。“我们的实验显示,毒性含精氨酸肽类与RNA结合蛋白和无膜细胞器的众多组分显著地相互作用”Taylor补充道。

在进一步的实验中,研究人员发现,这些毒性肽类会改变含有低复杂度序列区域的蛋白质的相分离。“具有这些区域的蛋白质属于一类构成约1/3人类蛋白质组的固有无序蛋白”该研究共同作者、圣裘德结构生物学系成员Richard Kriwacki博士说,“由于它们的生物学意义和与疾病的关联,我们最近推出了一项合作研究联盟,从而更详细地理解这些蛋白质的生物学”。

该联盟是圣裘德研究人员和普林斯顿大学、圣路易斯华盛顿大学合作者之间的伙伴关系,将结合生物物理学和细胞生物学研究,来加快研究发生相分离的固有无序蛋白。最终,这项工作应该有助于科学家们为那些由于这一关键生物过程改变而发生的疾病开发新的治疗方法。

在与其正结合伙伴相结合时,核仁蛋白NPM1(绿色)发生相分离以形成液滴,这有助于核仁的组装和功能。ALS相关毒性蛋白polyGR(红色)会慢慢侵入这些液态结构并损害正常功能。

无膜细胞器依赖于相变介导的组装,涉及蛋白质中低复杂度结构域的相互作用。“举个当前研究中的例子,我们准确定位核仁磷酸蛋白或NPM1作为毒性肽类的靶点”Kriwacki说道。NPM1是将蛋白质和RNA在细胞核中结合到一起的“粘合剂”,细胞核是一种依赖于液相分离而形成的无膜细胞器,它也是合成细胞内所有蛋白质的分子工厂核糖体生物合成的地方。

(左起)该研究第一作者、博士后研究助理PeipeiZhang博士和圣裘德研究科学家、该研究领导作者之一HongJoo Kim博士。

“我们的研究结果将起源于ALS和FTD的毒性二肽与相变中的严重干扰以及众多无膜细胞器的功能损害联系起来。除了核仁之外,还包括对应激颗粒、核散斑体、卡哈尔体和其他细胞器的损害”该研究领导作者之一、圣裘德研究科学家Hong Joo Kim博士说道。

关闭这些相互作用的循环,应该有助于研究人员更详细地理解神经系统疾病的机制,并有助于他们为未来的研究和干预措施找到可能的疾病靶点。

显微镜下,通过液相分离熔合和成长形成富含蛋白质的液滴。这种液滴与细胞内某些类型的无膜细胞器相似。圣裘德科学家获得的证据表明,与ALS及相关退行性疾病有关的毒性肽类会干扰正常的液相分离并扰乱众多无膜细胞器的组装和功能。

(摄制人员:Amandine Molliex和Jamshid Temirov)

关于圣裘德儿童研究医院

St.Jude Children’s Research Hospital

圣裘德儿童研究医院(美国)是唯一专门致力于儿童的国家癌症研究所-指定综合癌症中心,正在领导世界对儿童癌症和其他致命性疾病理解、治疗和治愈的方法。成立50年以来,圣裘德开发的疗法帮助将整体儿童癌症存活率从20%增加到80%。

裘德免费共享其所取得的突破,在那里被挽救的每个孩子意味着世界各地的医生和科学家都可以使用这些知识来拯救成千上万更多的孩子。患儿家庭从未收到圣裘德关于治疗、交通、居住和饮食方面的账单,因为所有患儿家庭应该担忧的只是帮助他们的孩子存活。

https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2016-medicine-science-news/toxic-peptides-linked-neurodegenerative-disease.html

 

Baidu
map