代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病(DM)、心脑血管疾病(CVD)的危险因素，其集簇发生可能与胰岛素抵抗(IR)有关，目前已成为心内科和糖尿病(DM)医师共同关注的热点，国内外至今对它的认识争议颇多。

MS的临床表现包括：①腹部肥胖或超重；②致动脉粥样硬化血脂异常[高甘油三酯(TG)血症及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低下]；③高血压；④胰岛素抗性和(或)葡萄糖耐量异常；⑤有些诊断标准中还包括微量白蛋白尿、高尿酸血症及促炎症状态{C-反应蛋白(CRP)增高及促血栓状态[纤维蛋白原和纤溶酶原抑制物-1(PAI-1)增高]}。尽管代谢综合征的定义和确切的临床价值近来还存在争议，但是，通常以上临床特征出现3项以上就诊断为代谢综合征。研究表明，代谢综合征使心肌梗死的风险提高了一倍以上。据估计，美国成年人1／5患有代谢综合征，而且流行呈上升趋势。

近年来，猪在MS研究领域的应用呈增长趋势。如前所述，大多数家猪在长期的人工选育过程中，形成了能够耐受能量过剩和脂肪聚集的特性，并不易发生代谢综合征。因此，代谢综合征的研究主要集中于易于诱导发病的品种／品系，发表的文献中，主要涉及应用奥萨博猪、伊比利亚猪、约克夏猪和肥胖哥廷根小型猪的研究。

(一)奥萨博猪

16世纪时西班牙人发现了美洲海岸，诸如猪一类的家畜被放养于岛上以用作食物的储备，这是奥萨博猪的最初来源。此后的数百年时间里，这些野生状态的猪一直被隔离生存于佐治亚州海岸附近的奥萨博岛内。由于长期隔离在岛上，食物呈现季节性的丰盈与匮乏，奥萨博猪进化形成了“节俭基因”，这一基因使它们能够在食物充沛的时候存储大量的脂肪，而在饥荒时期生存较长的时间。在不间断提供食物的情况下，奥萨博猪比家猪更容易产生脂肪的堆积，这使该猪易于发展为糖尿病的前期。认识到这些猪的科学价值，来自印第安纳大学的Sturek和他的同事捕捉了26头健康的奥萨博猪运送到大陆，建立了一个奥萨博猪种群(2002年)，发表了一系列开创性的研究，表明奥萨博猪是研究代谢综合征和发展为2型糖尿病，以及长期的并发症包括冠状动脉疾病的一个良好的模型。包括转基因技术等已经应用于其他猪种和其他小型猪的新技术已经在开发中。

奥萨博猪的肝脏对胰岛素相对不敏感。奥萨博猪肝脏微粒体酶的结合力较低，在生长期间没有出现传统家猪(约克夏猪)那样的胰岛素与肝脏微粒体结合的降低。10～12月龄的奥萨博猪血浆甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)含量较高。奥萨博猪的VLDL-C颗粒是约克夏猪的2倍大，而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)却无异常。与同龄的农用家猪(瘦肉型选育)相比，奥萨博猪比较肥胖。突出特征为：背部脂肪在约克夏猪为2.64cm厚，而同龄的奥萨博猪为5.97cm；以自由饮食量的65％限饲20周，可导致约克夏猪脂肪组织减少7.3倍、脂肪细胞数量减少6倍、肌肉重量减少50％。而对于奥萨博猪，却仅仅引起2.6％的脂舫重量减少，而脂肪细胞数量和肌肉重量无变化。有研究发现，奥萨博猪对脂肪分解酶的调控发生在脂肪组织而不是肝脏，对于禁食和再饲喂的酶反应远不如瘦肉型猪那样易于波动。Neeb等以高糖高脂饲料同时饲喂奥萨博猪和尤卡坦小型猪，奥萨博猪在9周的时间内体脂比例增长了一倍，表现出胰岛素抵抗、糖耐受受损、高脂血症(LDL-C／HDL-C大幅升高，高甘油三酯血症)、高血压和早期的冠状动脉粥样硬化。这一结果与尤卡坦小型猪形成鲜明的对照，尤卡坦小型猪甚至经历20周的相对高能量的致动脉粥样硬化饮食，也不发生代谢综合征。近年来，对奥萨博猪的代谢综合征及其相关症状进行了广泛的研究，包括肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、血脂紊乱、高血压等。

代谢综合征与心血管疾病：Trask等观察了奥萨博猪代谢综合征的冠状动脉血管重塑情况。在给奥萨博猪饲喂高能量、高脂饮食6个月后，出现典型的代谢综合征，检查猪冠状动脉的阻力微血管(CRMS)，发现管腔直径变小，壁／腔比倍增，增量弹性模量(IME)和β刚度指数(BSI)减少，左冠前降支的BSI增加。这些数据提示：代谢综合征引起CRMs向管腔内过度重塑和毛细血管变稀薄，因而引起冠脉血流减少和心肌缺血。Lassaletta等的研究发现，虽然高能量的饲喂能够导致奥萨博猪产生早期代谢综合征，但是对心肌慢性缺血后侧支循环的形成却没有显著影响。他们应用高能量、高脂、高胆固醇饲料喂养奥萨博猪，在9周后于冠状动脉的旋支植入Ameriod缩窄环，从而形成慢性心肌缺血，7周后处死动物取材。结果表明，应用二甲双胍能够逆转奥萨博猪高能量食物引起的高血压和糖耐受损害，但是动物心肌冠状动脉和缺血区局部的侧支循环、心肌灌注、毛细血管和小动脉密度，以及总蛋白氧化情况在模型猪与对照之间无差别。Elmadhun等则应用该模型探讨了阿托伐他汀的作用，他们在高脂饮食饲喂奥萨博猪14周后，将Ameroid缩窄环植入冠脉旋支，再饲喂6个月后，以静态和按需起搏测量心肌灌注。结果表明，阿托伐他汀增加了毛细血管和动脉的密度，上调了促血管生成蛋白一氧化氮合酶和磷酸化内皮一氧化氮合酶，磷酸化单磷酸腺苷激酶，磷酸化细胞外信号调节激酶的活性，以及血管内皮生长因子的表达，然而，未能增加心肌灌注。提示阿托伐他汀的作用可能与心肌和血清氧化应激作用增加有关，不能增强心肌慢性缺血后的血管侧支依赖性灌注。Elmadhun等也应用该模型探讨了二甲双胍的作用。奥萨博猪高能量、高脂饲喂9周后，于冠脉旋支植入Ameroid缩窄环，同时开始应用二甲双胍，再饲喂7周后，测量心肌灌注并取材检测。结果表明，二甲双胍对代谢综合征猪慢性心肌缺血区域的心肌灌注无明显改善。在代谢综合征猪观察到了胰岛素受体底物1的激活因子和磷酸化胰岛素受体底物2的抑制因子表达的上调。在应用二甲双胍的代谢综合征猪观察到上调的胰岛素信号激活因子包括：磷酸化的单磷酸腺苷激活蛋白激酶α，蛋白激酶B，磷酸化的蛋白激酶B，哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白，磷酸化的哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白和磷酸肌醇3激酶。上调的胰岛素信号抑制因子包括：磷酸化胰岛素受体底物1，磷酸化胰岛素受体底物2，视黄醇结合蛋白4。

代谢综合征与血小板活性：人类代谢综合征和2型糖尿病患者都有血小板活性增加和对血小板激动剂的过度反应。Kreutz等观察了肥胖和代谢综合征的奥萨博猪是否也存在血小板活性的增强。他们以高能量的致动脉粥样硬化饮食饲喂奥萨博小型猪44周后，与正常饲料喂养的猪进行了对比，结果表明，代谢综合征猪表现为病态肥胖，高血压，血清胆同醇、低密度脂蛋白胆固醇／高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯升高，胰岛素抵抗。其血小板对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集更敏感，对胶原引起的血小板聚集反应增强，对花生四烯酸(AA)引起的血小板聚集反应呈升高的趋势，对凝血酶引起的血小板聚集无明显变化。

代谢综合征与骨骼肌结构：Clark等利用奥萨博猪测试了代谢综合征是否对骨骼肌结构产生损害，以及是否引起肌浆球蛋白重链(MHCs)的表达发生变化。他们给成年雄性奥萨博猪饲喂高果糖，或高脂／高胆固醇／高果糖饮食24周，从而诱导血脂正常的代谢综合征和血脂紊乱的代谢综合征，并将测试结果与正常饮食的对照猪进行比较。结果表明，血脂正常的代谢综合征猪表现为轻度的代谢综合征，未出现血浆总胆同醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)的明显升高，而在血脂异常代谢综合征组的动物这两项指标均明显增高。两组代谢综合征的动物与对照组动物相比，股二头肌和趾肌的代表性区域的肌肉纤维增加了约1.2倍。在股趾肌，血脂紊乱的代谢综合征动物MHC mRNA及其蛋白的表达增加了2倍，肌细胞内脂滴数量增加了1.2～1.8倍，而脂滴的大小无明显变化。在无血脂紊乱的代谢综合征猪，肌肉MHC表达呈下降的趋势，而肌纤维内的脂滴数量与对照动物无明显差异。这些结果与血浆TC和LDL的变化密切相关，与以前报道的肥胖人群骨骼肌结构变化一致。

代谢综合征与脂肪肝：Lee等应用奥萨博猪建立了营养性脂肪肝模型。他们将小型猪随机分为四组，分别为标准饮食组、高糖饮食组(能量比：20％果糖、10.5％脂肪)、致动脉粥样硬化饮食组(能量比：20％果糖、46％脂肪、2％胆同醇，重量比：0.7％胆盐)、改良致动脉粥样硬化饮食组(多种来源的脂肪、高蛋白、低胆碱)。所有动物于饲喂24周后处死。结果高糖饮食组动物出现明显的体重增加、高血压和胰岛素抵抗，但是，肝脏组织结构正常。致动脉粥样硬化饮食组动物出现代谢综合征，并且出现肝组织结构异常，包括明显的微血管脂肪变性和库普弗细胞脂肪变性，但是，未出现肝细胞气球样变或纤维化病变。改良致动脉粥样硬化饮食组动物表现为显著的代谢综合征和肝脏组织结构异常，表现为大血管和微血管脂肪变性、库普弗细胞脂肪变性，以及广泛的肝细胞气球样变和细胞周边／狄氏隙纤维化。与对照组相比，改良致动脉粥样硬化饮食组动物血清脂联素明显降低，而瘦素、肿瘤坏死因子明显升高，肝脏的甘油三酯和丙二醛水平增加。因而得出结论：奥萨博猪饲喂改良的致动脉粥样硬化饮食，可发展为严重的代谢综合征和与人类酒精性脂肪肝类似的严重肝脏异常。

(二)约克夏猪

红葡萄酒提取物白藜芦醇已证实能够逆转代谢综合征的一些有害作用，Robich等利用约克夏猪模型，观察了其对代谢综合征猪缺血心肌和非缺血心肌的影响。将约克夏猪分为正常饲料、高胆固醇饲料或高胆固醇添加白藜芦醇[100mg／(kg·d)]饲料组。四周后，植入Ameroid缩窄环诱发心肌缺血。7周后，检测动物功能性心脏MRI、冠脉造影，并取血清、心肌作进一步检查。结果表明，白藜芦醇组动物的体重指数，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血糖和血压均低于模型对照组。植入Ameroid缩窄环7周后，各组动物缺血区局部心肌功能无明显差异；各组动物的Rentrop侧支计分也无差别；血小板内皮细胞黏附分子-1染色显示空白对照组毛细血管密度较高；免疫斑点实验证实，在高胆同醇组和高胆固醇添加白藜芦醇组动物促血管形成蛋白：血管内皮(VE)-钙黏蛋白表达减少和抗血管形成蛋白：血管增生抑制素和凝血酶致敏蛋白表达增加；基质金属蛋白2(MMP2)和基质金属蛋白9(MMP9)各组之间无明显差别。在心肌非缺血区，添加白藜芦醇组动物左室收缩功能比单纯高胆固醇组动物明显增强，表明白藜芦醇具有保持心肌灌注功能。应用高脂饲喂的动物蛋白氧化应激均明显增强，在添加白藜芦醇组的动物代谢蛋白沉默信息调节因子2相关酶(Sirt-1)、AMP激酶和肉碱酯酰转移酶-1表达上调，激活的内皮一氧化氮合酶增加。心肌内皮细胞密度各组之间无明显差别。

Elmadhun等应用约克夏猪探讨了酒精对化谢综合征条件下肝脏和骨骼肌胰岛素信号通路的影响。约克夏猪在饲喂高能量、高脂饮食4周后分为3组：高胆固醇饮食、高胆固醇添加葡萄酒组、高胆固醇添加伏特加酒组。在饲喂7周后，检测发现三组动物空腹血糖、肝功能和体重指数无差异。与单纯高胆固醇组动物相比，添加红酒组动物的血清胰岛素含量明显增加，两组添加酒精的动物IVGTT测试30分钟和60分钟的血糖值均明显升高。在骨骼肌，两组添加酒精的动物p-IRSl、IRS2、AKT、AMPKα、PPARα、FoxO1和CLUT4的表达均上调了。在肝脏，只有添加红酒组动物的AKT、AMPKα和GLUT4的表达上调。因此，在代谢综合征猪模型，适度的饮酒通过改变激活胰岛素信号通路使肝脏和骨骼肌的糖代谢进一步恶化。

(三)伊比利亚猪

伊比利亚猪生长于西班牙西部伊比利亚半岛，是欧洲古生态系统唯一自由放养驯化的猪种，也是最接近野猪的品种。伊比利亚猪体形很小，长年放养在牧场和橡树林中，自行觅食，每天能吃7kg橡树果、3kg野草、树根及橄榄，因此，肉质含有浓郁的果香。伊比利亚火腿贵为欧洲九大传奇食材之一，堪称世界上最贵的火腿。伊比利亚猪全身黑褐色，体形肥小，猪蹄也是黑色，伊比利亚猪又被当地人称为pata negra(黑蹄)。伊比利亚猪十分能耐饿，但如果食物充足，伊比利亚猪也可以长得很快，脂肪会渗透到全身的组织，形成美丽的大理石纹。对伊比利亚猪瘦素受体(leptin receptor，LEPR)基因多态性分析发现，等位基因LEP-Rc．1987T纯合与无节制的食欲和肥胖相关，类似于人类医学所称的瘦素抵抗，即血清瘦素水平升高的肥胖个体。美国的奥萨博猪就来源于伊比利亚猪。

Torres-Rovira等探讨了伊比利亚猪作为代谢综合征和2型糖尿病研究模型的适用性。实验组自由采食富含饱和脂肪的食物(6头，每头每天食物消耗约4.5kg)，对照组常规饮食(4头，每头每天食物消耗约2kg)。3个月后，高脂饲喂组动物表现出中心性肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗和糖耐受受损、血压升高。因此，认为伊比利亚猪是一个健壮的、温顺的、可靠的营养相关疾病的模型。

(四)肥胖哥廷根小型猪

Johansen等探讨了雌性哥廷根小型猪食物诱导型肥胖作为人类代谢综合征模型的可行性。实验选用9～10月龄雌性哥廷根小型猪，分别饲喂高脂、高能量饮食(脂肪占饲料能量比55％)或低脂、低能量饮食(脂肪占饲料能量比13％)。5周后，进行双能X线吸光测定法(DEXA)扫描、静脉糖耐量测试(IVGTT)和6小时生长激素谱记录。结果表明，与低脂组相比，高脂组动物体重增长显著(26.8kg±0.2kg对21.0kg±0.4kg)，脂肪比例增加明显(15.2％±0.7％对10.0％±1.2％)。血清甘油三酯含量升高显著(0.24mmol／L±0.03mmol／L对0.13mmol／L±0.04mmol／L)。但是，空腹血糖和胰岛素含量无差别，两组动物的生长激素分泌均较低。作者认为肥胖哥廷根小型猪存在一些与肥胖患者相似的代谢异常，可以考虑作为代谢综合征研究模型。