骨质疏松(osteoporosis)即骨质疏松症，是一种因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生胃折为特征的全身性骨病，其特点为骨组织钙盐与基质呈正常比例钙化，但单位体积内骨组织量减少。病理解剖可见骨皮质菲薄多孑孔，骨小梁稀疏萎缩甚至断裂。临床上以测量骨密度(bone mineral density，BMD)作为骨质疏松确诊及骨折风险评估的指标。

骨质疏松是多种原因引起的一组全身代谢性骨病变，按照病因学分类可以分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松。其中原发性骨质疏松占90％以上，包括老年性骨质疏松、绝经后骨质疏松和青少年特发性骨质疏松；继发性骨质疏松多为疾病或药物因素诱发，以糖皮质激素诱导的骨质疏松最为常见。另外妊娠、哺乳等特殊生理状态也易诱发骨质疏松。

目前用于骨质疏松研究的动物模型主要有自发性骨质疏松模型、诱发性骨质疏松模型和基因修饰动物。其中诱发性骨质疏松模型应用最广，常用的方法有卵巢去势法、药物法、失用法和营养法。模型动物主要采用大鼠、兔、羊、犬、猪等，在研究应用中各有其优缺点。

大鼠是骨质疏松研究中应用最早也最广泛的模型动物。1969年Saville等首次建立的雌性大鼠双侧卵巢切除模型仍是目前研究绝经后骨质疏松的经典模型。然而选用大鼠作为模型动物仍有一定的局限性：①大鼠骨皮质缺乏哈弗系统，不易发生脆性骨折，不适宜研究骨质疏松过程中骨皮质的变化；②大鼠的长骨骨骺终生不闭合，骨重建周期短，骨组织的不断更新会干扰实验结果的分析；③大鼠体积较小，血量少，不易反复采血和进行骨组织活检。因而近年来，犬、羊、猪等具有丰富哈弗系统重建且便于长期实验观察的大型动物逐渐成为研究骨质疏松应用较多的模型动物。但是犬在卵巢和子宫切除后不会出现明显的骨丢失，不宜用于研究绝经后骨质疏松；羊的骨生化指标、组织形态学、BMD等指标有季节性和日节律性波动，影响实验结果的分析。因此，羊和犬也不是研究骨质疏松十分理想的动物。

20世纪50年代以来，小型猪的成功培育解决了上述许多问题，逐渐成为新型的骨质疏松模型动物。小型猪用于骨质疏松研究具有以下独特的优势：①激素调节规律，有连续的发情周期，周期为21天±2.5天；②体重到达80kg左右时，骨骼即发育成熟，椎体结构大小与人类相似；③具有板层骨，在骨重建和骨转化方面与人非常相似，骨小梁和骨皮质的重建部位与人相同；④小型猪为杂食性动物，且胃肠道结构与人相似，便于口服给药；⑤体积较大，血量丰富，可以多次进行组织活检及取血。常用的小型猪骨质疏松模型主要有糖皮质激素诱导模型、低钙饮食联合卵巢去势模型和失用性骨质疏松模型。

(一)糖皮质激素诱导的骨质疏松模型

糖皮质激素诱导的小型猪骨质疏松造模方法有两种：一是采用泼尼松龙口服，前8周按照1.0mg／kg，之后0.5mg／kg口服，至34周可观察短期效应，观察长期效应需继续口服至64周；第二种常用方法是泼尼松龙0.5mag／(kg·d)进行皮下注射，每周注射5次，持续24～26周。两种方法均可获得理想模型。研究发现糖皮质激素可引起小型猪钙、磷、维生素D和甲状旁腺素代谢紊乱，促进骨吸收；同时直接抑制成骨细胞活性，降低骨形成速率和活化频率，使骨形成减少，导致骨吸收大于骨形成，出现明显的骨丢失，诱发骨质疏松。早期主要表现为血清骨碱性磷酸酶和血钙等生化指标的降低，之后不仅引起血清维生素D、骨钙素、甲状旁腺素、尿I型胶原氨基末端肽(N-telopeptide of type-I collagen，NTx)等指标显著降低，组织形态学上也观察到股骨长度和截面积变小、骨小梁多孔变薄、BMD显著降低等变化，同时骨弹性极限载荷、最大载荷等生物力学性能也极度受损，并且随着糖皮质激素的长期应用这种效应不断累积。该骨质疏松模型的发病过程、病理改变与人类骨质疏松极其相似，能在较长的时期内维持骨质疏松的状态，且操作简单易行，经济有效，重复性好。利用此模型研究者探讨了血管内皮生长因子等多种细胞因子在骨质疏松发生过程中的生物学作用，检测了双膦酸盐等药物治疗骨质疏松的疗效。未来随着骨质疏松研究的不断深入和治疗手段的不断更新，糖皮质激素诱导的小型猪骨质疏松模型将具有更加广泛的应用前景。

(二)低钙饮食联合卵巢去势模型

Mosekilde等报道辛克莱小型猪自4月龄开始0.75％低钙饲养，至10月龄时进行双侧卵巢切除，可成功复制绝经后骨质疏松。造模后的辛克莱小型猪骨吸收加速，术后继续0.75％低钙饮食6个月后观察到椎体BMD降低10％，桡骨和股骨中段BMD也有所下降，骨小梁数目减少且间隙增宽，以骨吸收增加和松质骨量减少为特征。该动物模型可以良好地反映妇女围绝经期骨丢失的过程，是研究松质骨微观结构改变和强度重塑的良好模型。但也有研究报道小型猪子宫血管较易破裂，因此在造模时需格外注意。

(三)失用性骨质疏松模型

失用性骨质疏松动物模型也是应用小型猪研究骨质疏松较常用的一种模型，造模方法主要是制动，包括机械固定法、悬吊法、肌腱切除法等，一般采用肢体悬吊法即可获得理想效果。此模型可将未制动肢体进行自身对照，减少了个体因素带来的干扰，并且制动因素解除后，骨量可逐渐恢复。

(四)其他模型

Spencer等发现泌乳期猪采用高磷低钙饮食喂养可出现严重的骨质流失，发生自发性骨质疏松，导致椎骨、股骨和趾骨的多发性骨折。该模型可模拟泌乳期妇女骨质疏松的病理改变，研究钙磷等矿物质对骨代谢的作用。此外，猪椎体较大，结构与人类相似，也有学者将离体椎体采用乙二胺四乙酸二钠(ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt dehydrate，EDTA-Na₂)体外脱钙法制备骨质疏松生物力学模型。这些家猪胃质疏松症的造模方法也同样适用于小型猪。