大家都知道，人类身高是一个高度遗传的多基因性状。之前的研究确定了近 700 个对成人身高有贡献的独立变异。不过，目前发现的大多数等位基因是常见的（MAF >5%），位于编码区之外，并且对身高的影响也很小。稀有变异和低频率变异在何种程度上影响复杂性状？这个问题还没有答案。

最近，由加拿大、英国和美国的研究人员领导的一个国际团队揭开了部分答案。他们已经确定了几十个稀有或低频率的人类身高遗传因素，而其中一些变异对成人身高的影响接近一英寸。这项重要成果在《Nature》杂志上发表。

在这项研究中，蒙特利尔大学的 Guillaume Lettre 及其同事利用 ExomeChip 芯片，对 458,927 名个体的基因分型数据进行分析，这些个体有着欧洲、非洲、东亚、南亚、西班牙和沙特阿拉伯血统。通过这个队列及验证组的分析（包含另 252,501 名个体），研究人员将范围缩小到 600 个变异，它们与个体的成年身高有着明显的关联。

之后，研究人员继续研究了 83 个非同义或剪接位点的变异。在参与者中，它们是稀有变异（MAF <1%）或以低频率存在（1% < MAF ≤ 5%），包括与生长障碍有关的基因的变异，以及落在之前发现的 SNP 附近的不常见变异。

与之前 GWAS 研究鉴定出的数百个常见变异不同，研究人员估计，STC2、IHH 及其他基因的低频率变异有着相当显著的身高影响。比如，携带异常序列的 STC2 基因将会失去活性，从而使个体的身高增加 1-2 厘米。

作者指出，低频率的等位基因似乎对身高有着更大的影响。“我们的结果与基于理论积累和经验证据的模型一致，表明对表型影响大的变异更可能是有害的，因此是稀有的。”

通过基因分析、小鼠的功能实验及其他后续工作，研究人员探索了这些关联的生物学基础，强调了骨骼生长相关基因、激素信号通路及其他过程对身高的影响。他们指出，“我们的研究结果提供了强有力的证据，说明稀有和低频率的编码变异对身高有贡献。这一结论将对人类复杂表型的预测产生影响。”

作为其他人类复杂性状和疾病的模型，研究人员希望通过这种方法来预测常见疾病的风险。“我们的想法是，如果我们能理解人类身高的遗传学，那么我们可以应用这些知识来开发遗传工具，预测其他性状或常见疾病的风险。”（生物通 薄荷）

原文检索:

Rare and low-frequency coding variants alter human adult height.

Nature 542, 186–190 (09 February 2017) doi:10.1038/nature21039