10月19日，国际知名学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences 在线发表了中科院上海生科院生化与细胞所季红斌课题组和葛高翔课题组合作的最新研究成果—“LKB1 inhibits lung cancer progression through lysyl oxidase and extracellular matrix remodeling”。

该研究阐明了LKB1抑制肺癌转移的新机制，发现赖氨酰氧化酶不但是肺癌预后相关的分子标记物，而且是肺癌转移治疗中潜在的分子靶点，这将为肺癌的临床治疗提供理论基础和新的策略。

肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，具有高发病率和高致死率。据世界卫生组织统计，肺癌的五年存活率仅为15%。随着吸烟人数的不断上升和环境的持续恶化，肺癌发病率呈现出逐渐增高的趋势。研究表明，超过90%的癌症患者死于肿瘤的转移和扩散。肺癌转移是一个多基因参与、多步骤的复杂过程，其中癌细胞和细胞外基质的“亲密互动”是肿瘤转移过程中的一个很重要的事件。前期的研究在肺癌中发现一个新的抑癌基因LKB1，其功能性缺失突变在人类非小细胞肺癌中普遍高发，而且LKB1的功能丧失可以显着地促进肺癌的转移，但其具体作用机理一直不清楚。

季红斌课题组长期致力于肺癌发生、发展以及转移过程中的分子机理研究；葛高翔课题组则着眼于细胞微环境对肿瘤发生及转移的调控。两个课题组通过长期合作，从肺癌动物模型以及人肺癌细胞株的基因表达谱数据的整合性分析入手，并结合一系列的细胞实验、动物模型和临床样本的分析对LKB1抑制肺癌转移的分子机制进行了深入、细致的探讨。研究结果表明，肿瘤转移相关基因赖氨酰氧化酶LOX受LKB1下游mTOR-HIF-1a信号通路负调控，在LKB1缺失的情况下介导了肺癌的转移。研究还发现，LKB1基因功能性缺失的肺肿瘤中LOX的表达会上调，引起肿瘤胞外基质中胶原的过量沉积，进而通过激活b1-integrin信号通路增强细胞的侵袭能力来促进转移。在肺癌小鼠模型中给予LOX的抑制剂b-氨基丙腈或抑制LOX的表达可显着减轻肺癌的发生和恶性转移。进一步利用临床样本的研究还发现LOX的血清活性与肺癌转移及患者的临床预后显着相关。

这项研究是由博士生高益军、肖倩和马慧敏在季红斌研究员与葛高翔研究员的共同指导下完成的。该研究不但阐明了抑癌基因LKB1抑制肺癌转移的新机制，首次揭示了LKB1基因的功能性缺失通过影响肿瘤细胞外基质的重构来促进肺癌转移，同时还鉴定了LOX能够作为肺癌患者预后诊断的生物学标记物以及肺癌治疗中重要的分子靶点，为肺癌的临床诊治提供理论基础和新的策略。

该研究课题获得国家科技部973项目、国家自然科学基金委、中科院和上海市科委的项目经费资助。

英文摘要：

PNAS doi: 10.1073/pnas.1004952107

LKB1 inhibits lung cancer progression through lysyl oxidase and extracellular matrix remodeling
Yijun Gaoa,1, Qian Xiaob,1, HuiMin Mab,1, Li Lia, Jun Liub, Yan Fenga, Zhaoyuan Fanga, Jing Wub, Xiangkun Hana, Junhua Zhangc, Yihua Sunc, Gongwei Wua, Robert Paderad, Haiquan Chenc, Kwok-kin Wonge, Gaoxiang Geb,2,3, and Hongbin Jia,2,3

aLaboratory of Molecular Cell Biology and
bState Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China;
cDepartment of Thoracic Surgery, Shanghai Cancer Center and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China;
dDepartment of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115; and
eDepartment of Medical Oncology, The Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115

LKB1 loss-of-function mutations, observed in ～30% of human lung adenocarcinomas, contribute significantly to lung cancer malignancy progression. We show that lysyl oxidase (LOX), negatively regulated by LKB1 through mTOR-HIF-1α signaling axis, mediates lung cancer progression. Inhibition of LOX activity dramatically alleviates lung cancer malignancy progression. Up-regulated LOX expression triggers excess collagen deposition in Lkb1-deficient lung tumors, and thereafter results in enhanced cancer cell proliferation and invasiveness through activation of β1 integrin signaling. High LOX level and activity correlate with poor prognosis and metastasis. Our findings provide evidence of how LKB1 loss of function promotes lung cancer malignancy through remodeling of extracellular matrix microenvironment, and identify LOX as a potential target for disease treatment in lung cancer patients.