2017年4月26日，Hepatology杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所傅阳心课题组的研究论文“Vaccines Targeting PreS1 Domain Overcome Immune Tolerance in HBV Carrier Mice”。该研究报道了基于乙肝病毒（hepatitis B，HBV）包膜蛋白preS1区域作为疫苗治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的研究，为探究慢性乙型肝炎治疗性疫苗的研究提供了新思路。

据世界卫生组织统计，目前，全球有近2.4亿慢性乙型肝炎患者，每年约有100万人死于慢性乙型肝炎感染所导致的肝纤维化，肝硬化和肝癌。在我国，乙肝表面抗原携带率约占人口总数的7.18%，慢性乙型肝炎是威胁我国人民身体健康的主要疾病之一。虽然在HBV预防性疫苗广泛使用后，乙肝病毒新发感染率有了显著下降，但是针对已经建立慢性感染的乙肝患者，目前为止，仍旧缺乏有效的治疗策略。

HBV只能感染人和高等的灵长类动物，动物模型的缺乏限制了HBV致病机理及其治疗策略的研究。在研究中，傅阳心课题组利用AAV-HBV1.3病毒构建了稳定的HBV耐受小鼠模型，该模型具有和CHB患者相同的病毒学和免疫学表症。作者首先系统地研究了乙肝包膜蛋白preS1区域的免疫原性和免疫反应，他们发现，乙肝病毒的包膜蛋白preS1区域和HBsAg存在不同的耐受状态。HBsAg在慢性乙型肝炎中是诱导免疫耐受的主要原因，以其作为疫苗不能够在HBV耐受模型中引起免疫应答，而以preS1区域作为疫苗能够在HBV耐受模型体内引起较强的CD4+ T细胞免疫反应，其诱导的anti-preS1抗体能够清除血液中preS1抗原和HBV病毒。同时，体外实验表明血清中产生的anti-preS1抗体能够有效地阻断HBV感染肝脏细胞。在研究过程中，作者发现preS1疫苗免疫能够部分恢复HBsAg的抗体免疫反应，其机制有待进一步研究。联合preS1疫苗和HBsAg疫苗，最终能够在HBV耐受小鼠中，诱导HBsAg-HBsAb的血清学转化，同时在肝脏中诱导一定的免疫应答，从而降低肝内的乙肝病毒感染。该研究为治疗性乙肝疫苗的研究提供了新的靶点。

傅阳心课题组助理研究员边英杰是论文的第一作者。该研究在傅阳心教授和彭华副研究员的指导下，由中科院生物物理研究所和中国人民解放军302医院的科研人员共同完成。该研究中HBV 体外感染实验得到了北京生命科学研究所李文辉教授的帮助。该工作得到了中国科技部十二五重大专项、中科院先导项目和国家自然科学基金面上项目的资助。

原文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.29239/abstract;jsessionid=592796D7877B76698E5753ECD76D5643.f04t04

Abstract:
Strong tolerance to HBV surface antigens limits the therapeutic effect of the conventional HBsAg vaccination in both preclinical animal models and patients with chronic hepatitis B (CHB) infection. In contrast, we observed that clinical CHB patients presented less immune tolerance to the preS1 domain of HBV large surface antigen. To study whether targeting the weak tolerance of preS1 region could improve therapy gain, we explored vaccination with the long peptide of preS1 domain for HBV virions clearance. Our study showed that this preS1-polypeptide rather than HBsAg vaccination induced robust immune responses in the HBV carrier mice. The anti-preS1 rapidly cleared HBV virions in vivo and blocked HBV infection to hepatocytes in vitro. Intriguingly, vaccination of preS1-polypeptide even reduced the tolerized status of HBsAg, opening a therapeutic window for the host to respond to the HBsAg vaccine. A sequential administration of antigenically distinct preS1-polypeptide and HBsAg vaccines in HBV carrier mice could finally induce HBsAg-HBsAb serological conversion and clear chronic HBV infection in the carrier mice. These results suggest that preS1 can function as a therapeutic vaccination for the control of CHB.