图片来自Walfred Tang/Surani lab

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和诺丁汉大学的研究人员证实猪胚胎和人胚胎细胞在它们的早期发育阶段如何表现出显著的类似性。通过结合这两种模型，他们希望改进人们对小儿生殖细胞肿瘤和胎儿畸形等疾病起源的理解。相关研究结果于2017年6月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Principles of early human development and germ cell program from conserved model systems”。

 作为卵子和精子的前体细胞，原始生殖细胞是着床后在人胚胎中出现的最早细胞之一，在大约17天时出现，而周围的细胞继续形成人体的其余部分。然而，人们对它们是如何起源的知之甚少。当前，法律禁止培养超过14天的人胚胎，这会阻止对原始生殖细胞产生和随后的原肠胚形成等事件的研究。

 如今，科学家们结合使用人和猪发育模型来阐明这些事件。他们首次证实两个关键基因之间的相互作用对这些原始生殖细胞形成是至关重要的，而且这种“基因组合”并不是在所有物种中都是一样的。

 首先，通过在体外使用人多能性胚胎干细胞，剑桥大学维尔康基金会/格登研究所的Azim Surani教授和同事们建立一种模拟发育到原肠胚形成过程中发生的遗传变化和细胞变化的模型。人多能性胚胎干细胞是在胚胎中发现的“主细胞（master cell）”，有潜力变成人体中几乎任何一种细胞类型。

 鉴于这些干细胞能够发生增殖并且能够对它们进行准确地基因操纵，这种模型系统提供一种强大的工具来对人细胞在早期发育期间如何转化为不同的细胞类型和哪些变化可能导致人疾病进行详细的分子分析。

 这项研究证实当胚胎发育到原肠胚形成时，细胞暂时地获得形成原始生殖细胞的潜力，但是在此后不久就丧失了这种潜力，相反获得形成血细胞和肌肉细胞前体细胞（中胚层细胞）或肠道细胞、肺细胞和胰腺细胞前体细胞（内胚层细胞）的潜力。这种模型也揭示出尽管基因SOX17和BLIMP1对生殖细胞命运是至关重要的，但是SOX17随后在内胚层组织产生中发挥着另一种作用。

 然而，为了准确地描述胚胎如何发育，理解细胞在正常胚胎的三维环境中如何表现是有必要的。通过研究最常见使用的小鼠胚胎，这一点是不能够实现的。小鼠胚胎是由圆柱体形状的卵子发育而成的，而人胚胎具有平面的圆盘形状。另一方面，猪胚胎能够容易获得，类似于人胚胎那样发育成平面的圆盘形状，而且在伦理上比研究非人灵长类动物（猴子）胚胎更容易为人所接受。

 来自诺丁汉大学的研究人员仔细分析了猪胚胎在在不同的发育阶段时的完整平面圆盘结构，并且发现这些胚胎的发育在体外的人胚胎模型中的观察结果和体外的非人灵长类动物胚胎干细胞相匹配。比如，正如从人胚胎模型中预测到的那样，猪生殖细胞在原肠胚形成过程中出现，而且也表达人生殖细胞中的相同关键基因。人生殖细胞和猪生殖细胞也都表现出这种细胞谱系的关键特征，包括启动重编程和重设表观基因组，并且作为生殖细胞进行发育而产生卵子和精子。

 用于研究早期发育和细胞命运决定的人胚胎模型和猪胚胎模型可能反映了子宫中的人早期胚胎内发生的关键事件。总而言之，利用这种方法获得的知识能够应用于再生医学之中：获得相关的人细胞类型，它们可能被用来协助理解和治疗人疾病，以及理解破坏早期发育的突变如何能够导致人疾病。

 诺丁汉大学生物科学学院的Ramiro Alberio博士说，“我们展示了卵子和精子的前体细胞如何在猪和人体内产生。猪和人具有类似的胚胎发育模式。这提示着猪能够是研究早期人胚胎发育和改进我们对遗传病起源的理解的一种完美的模型系统。”

 格登研究所Surani实验室研究员Toshihiro Kobayashi博士补充道，“我们当前不被允许研究超过14天的人胚胎发育，这意味着在我们的发育中的某些关键阶段仍然是个谜。人和猪发育之间存在的显著类似性提示着我们可能不久就能够揭示出一些我们的长期悬而未决的问题的答案。”