近日来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、印度DNA指纹分析与诊断中心（CDFD）及美国明尼苏达州梅尔医学中心（Mayo Clinic）的研究人员在新研究中证实一个称为WWP2的蛋白在肿瘤存活中发挥了关键性的作用。相关研究论文在线发表在5月1日的《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

领导这项研究的是著名华人科学家、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验放射肿瘤科主任陈俊杰（Junjie Chen）教授。

在文章中，研究人员称他们证实一个过去较少研究的蛋白WWP2可通过与肿瘤抑制蛋白PTEN结合，使其连接上泛素标记，从而促进蛋白酶体降解PTEN蛋白。

PTEN基因（磷酸酶基因）是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。PTEN在细胞周期调控及细胞快速生长抑制中起着重要的作用。大量的研究表明在多种类型的癌症中存在PTEN基因突变或缺失。PTEN蛋白的异常表达与癌细胞的生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等过程密切相关。

“我们一直在致力寻找PTEN的调控因子。当我们发现WWP2蛋白与NEDD4-1蛋白（一直被科学家视为PTEN功能的重要调控因子）非常相似时，这引起了研究人员的高度注意,”陈俊杰教授说。

WWP2是NEDD4样蛋白家族中的一种E3泛素连接酶。它可将泛素连接到靶蛋白上，促使蛋白酶体降解靶蛋白。NEDD4样蛋白在调控基因转录、胚胎干细胞、细胞转运及T细胞活化中起着重要的调控作用。

“当我们在小鼠中敲除NEDD4-1基因时，我们并没有观察到PTEN蛋白水平发生明显的改变。这些结果表明有可能还存在其它的PTEN的调控因子，”陈俊杰说。

“由于WWP2是NEDD4样蛋白家族成员，因此我们决定检测看看它是否是PTEN的真正调控因子，”陈教授继续说道：“在进一步的研究中，研究人员尝试在癌细胞中敲除了WWP2，发现PTEN蛋白的水平相应显著增高。而当WWP2过表达时PTEN水平则显著降低。这些结果表明WWP2有可能参与了对PTEN稳定性的调控。”

此外，获得的研究数据还表明WWP2可能是一个潜在的致癌基因，参与推动了肿瘤的形成和生长。在一项实验中，研究人员发现在注入前列腺癌细胞9周后，正常表达WWP2的小鼠生成的肿瘤大小比WWP2沉默小鼠的肿瘤体积要大出三倍多。

陈俊杰表示他们计划在进一步的研究中开展更多的实验确定WWP2是否在肿瘤中或肿瘤形成过程中发挥了重要的功能。

原文出处：

Nature Cell Biology  DOI： doi:10.1038/ncb2240

WWP2 is an E3 ubiquitin ligase for PTEN

Subbareddy Maddika; Sridhar Kavela; Neelam Rani; Vivek Reddy Palicharla; Jenny L. Pokorny; Jann N. Sarkaria; Junjie Chen

PTEN, a lipid phosphatase, is one of the most frequently mutated tumour suppressors in human cancer. Several recent studies have highlighted the importance of ubiquitylation in regulating PTEN tumour-suppressor function, but the enzymatic machinery required for PTEN ubiquitylation is not clear. In this study, by using a tandem affinity-purification approach, we have identified WWP2 (also known as atrophin-1-interacting protein 2, AIP-2) as a PTEN-interacting protein. WWP2 is an E3 ubiquitin ligase that belongs to the NEDD4-like protein family, which is involved in regulating transcription, embryonic stem-cell fate, cellular transport and T-cell activation processes. We show that WWP2 physically interacts with PTEN and mediates its degradation through a ubiquitylation-dependent pathway. Functionally, we show that WWP2 controls cellular apoptosis and is required for tumorigenicity of cells. Collectively, our results reveal a functional E3 ubiquitin ligase for PTEN that plays a vital role in tumour-cell survival.