近期来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在《癌症研究》（Cancer Research）上发表论文称他们开发了一种基于T细胞的个体化癌症治疗万能策略。这是研究人员第一次构建出一种用于生成适应性强的、遗传改造的T细胞的系统，根据个体患者肿瘤细胞表达的抗原来攻击特异性的肿瘤类型。

文章的资深作者、宾夕法尼亚大学卵巢癌研究中心病理学和实验室医学助理教授Daniel J. Powell Jr博士表示，现在该系统被应用于健康供体T细胞和人类癌症动物模型的实验中，他们的目标是未来能将这些个体化的细胞导入到患者体内治疗癌症。

肿瘤抗原是免疫应答的潜在靶标，鉴别出患者肿瘤细胞表达的抗原将有助于开发出个体化的癌症治疗方案。肿瘤细胞中生成的所有突变蛋白质都可充当肿瘤抗原。许多的肿瘤细胞均具一些表面蛋白，它们或本不该在这些细胞类型中表达，或本应正常情况下仅在胚胎发育阶段表达。还有一些肿瘤细胞表达一些在健康细胞表面罕有或缺乏的表面蛋白，从而导致分子信号激活，引起细胞增殖失控。在大多数癌症中，并非所有患者的肿瘤细胞都表达相同的抗原，有时候来自一个患者的肿瘤细胞都可以表达不同的抗原。因为这种复杂性，准确选择癌症治疗的靶向抗原非常重要。

Powell说对T细胞进行遗传改造使其表达一种嵌合抗原受体（CAR），为靶向治疗癌症提供了一条有吸引力的策略。CARs是一类遗传改造受体能够将肿瘤特异性抗体的部分区域连接到免疫细胞上这使得患者的T细胞能够识别肿瘤抗原，从而杀死肿瘤细胞。利用患者自身的T细胞在专门的实验室中生成大量肿瘤特异性的、抗癌CAR T细胞，然后将它们输入回患者体内进行癌症治疗。这种策略在肿瘤细胞表达相同抗原的患者身上曾获得过有希望的结果。尽管取得了这些令人鼓舞的结果，当前生成的CARs还只具有一种固定的抗原特异性，这意味着一次还只能靶向一类肿瘤抗原。缺乏这种选择性抗原的肿瘤细胞有可能不被免疫细胞识别而发生增殖，从而限制了其成为有效的治疗方法。为此，研究小组试图探索生成一种更广泛的受体结构，使生成的T细胞能够靶向大量已知的肿瘤抗原。

为了到达这一目的，研究小组设计出了一种新型平台，最终可用于同时或依次靶向多种肿瘤抗原。目前，他们已构建出了几种分别抗mesothelin抗原（这种抗原存在于几种肿瘤细胞类型中）、epCAM（存在于上皮细胞癌）、α叶酸（存在于卵巢癌细胞）的T细胞，最近又构建出了抗CD19（存在于淋巴瘤细胞）的T细胞。为此，该小组研制出一个新的平台，它们最终可以针对多种肿瘤抗原，同时或顺序。到目前为止，他们已经研制出T细胞对抗原mesothelin的，目前在一些肿瘤细胞类型; EPCAM，目前上皮细胞癌，阿尔法叶酸，目前对卵巢癌细胞;，最近，在淋巴瘤细胞CD19的。

这种万能免疫受体能够识别黏附在肿瘤细胞表面的抗原上的分子。当肿瘤发生时，这种T细胞可生成称为细胞因子和成孔蛋白（pore-forming proteins）的炎症应答蛋白。这些蛋白可使酶释放通过孔道进入到肿瘤细胞内，从而杀死它们。

在新论文中描述的新型遗传工程T细胞能够特异识别和结合到用biotin标记分子诸如抗体预靶向的癌细胞。biotin是一种细胞生长必需的复合维生素B，可与一种称为avidin的分子结合。在万能免疫受体中就包含着avidin分子。因为几乎所有的分子都可以用biotin标记，因此携带biotin结合免疫受体的T细胞就可以靶向无限数量的抗原。Powell指出这种biotin结合受体提供万能性使得研究人员能够一次，或接二连三靶向不同的抗原组合。

这些研究结果表明万能T细胞显著地扩展了传统的CAR方法，使得研究人员能够生成具有无限抗体特异性的T细胞。从而能使更多患者接受T细胞治疗，改善T细胞免疫治疗癌症的疗效。 

目前文章的第一作者、博士后工作人员Katarzyna Urbanska还在继续寻找不同的途径来促进T细胞与肿瘤细胞的互作以求优化这一万能受体策略，更好地将T细胞和biotin标记分子导向体内的肿瘤细胞。

来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)的研究人员在2012年3月那期Cancer Research期刊上报道了一种通用性的基于T细胞的个人化癌症治疗方法。它是人们第一次提出的构建一种可修改的人工改造T细胞系统来攻击特定类型肿瘤，而且是通过识别病人肿瘤细胞表达的抗原进行攻击的。

宾夕法尼亚大学卵巢癌研究中心病理学和实验医学助理教授Daniel J. Powell Jr.博士解释道，就目前而言，这种系统正在利用健康供者T细胞和人类癌症模式动物开展的实验当中进行完善，以便未来能够将设计出个人化的人工改造T细胞成功地移植到病人身上从而消灭癌症。

肿瘤抗原是激起宿主免疫应答的潜在靶标，因而鉴定出一个病人肿瘤细胞表达哪些抗原将有助于设计个人化的癌症治疗方法。肿瘤细胞表达的任何突变蛋白能够作为肿瘤抗原。很多肿瘤细胞拥有异常表达的或者仅在胚胎发育时正常存在的一些蛋白。还有其他肿瘤细胞表达一些健康细胞中罕见的或者不存在的表面蛋白，而且这些蛋白负责激活导致细胞复制不受控制的分子途径。但是，并不是所有病人拥有表达完全相同抗原的肿瘤细胞，甚至有时候来自同一个病人的肿瘤细胞能够表达不同的抗原。因为这种复杂性，人们有必要适当地选择哪种抗原作为癌症治疗的靶标。

人工改造的T细胞表达一种被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的基因改造抗原(engineered antigen)，从而提供一种吸引人的策略来靶向抗原和治疗癌症。嵌合抗原受体是人工改造受体，能够将识别肿瘤抗原的特异性分子(如抗体)锚定在免疫细胞(如T细胞)上。这就允许病人的T细胞识别肿瘤抗原和杀死肿瘤细胞。

当进行治疗时，科学家能够在专业实验室里利用病人自己的T细胞，大量生产表达嵌合抗原受体的肿瘤特异性抗癌T细胞，然后将它们灌回病人体内。这种方法在所有肿瘤细胞都表达相同抗原的病人身上表现出大有希望的治疗结果。

尽管这些发现令人鼓舞，但是当前构建的嵌合抗原受体存在固定的抗原特异性，这就意味着它们每次只能靶向一种类型的肿瘤抗原，因而缺乏这种类型抗原的肿瘤细胞就能够逃避免疫细胞的识别而进行增殖，因此除非能够靶向多种肿瘤抗原，否则它就不会是一种有效的疗法。为了解决这种问题，研究小组寻求构建一种更加通用性的受体框架(receptor framework)以便设计出能够靶向大量已知肿瘤抗原的T细胞。

为此，研究小组开发出一种新的平台，利用该平台他们最终能够设计出在T细胞表面表达的一种通用性免疫受体(universal immune receptor)并利用它同时或者循序地靶向各种各样的肿瘤抗原。迄今为止，他们成功设计出的T细胞已经能够靶向几种类型肿瘤细胞表面存在的抗原间皮素(mesothelin)；上皮细胞癌表面存在的抗原epCAM；卵巢癌细胞表面存在的α-叶酸；淋巴瘤表面的CD19。

在这篇研究论文中，研究人员先让生物素标记分子(biotin-labelling molecule，比如被生物素标记的抗体)附着到肿瘤细胞，然后利用人工设计出的新T细胞识别和特异性地结合到肿瘤细胞上。当这发生时，T细胞表达产生炎症反应的细胞因子和成孔蛋白质(pore-forming protein)。这些蛋白质促使酶通过这些孔进入肿瘤细胞并杀死它们。生物素是一种B族复合维生素，是细胞生长所必需的，能够被亲和素结合。而为了使得人工改造的T细胞能够识别肿瘤抗原，T细胞表达的这种通用性免疫受体含有亲和素。因为几乎任何分子能够被生物素标记，所以携带这种生物素结合免疫受体(biotin-binding immune receptor, BBIR)的T细胞靶向的抗原数量也几乎是无限的。这种生物素结合受体提供的万用性使得它能够同时或者循序地靶向许多种特异性抗原。

这些发现证实一种通用性T细胞能够显著性地扩展常规的嵌合抗原受体方法，从而允许研究小组构建抗原特异性不受限制的T细胞。这就使得T细胞治疗适用于更多病人，而且也有助于改善T细胞抗癌症免疫治疗的有效性。

这篇研究论文第一作者Katarzyna Urbanska博士通过寻找不同方法来改善T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用以及如何更好地指导T细胞和生物素标记分子靶向体内肿瘤细胞从而继续优化这种通用性免疫受体方法。

Powell和他的同事们就他们自己开发的这种高度个人化的癌症治疗平台展望一下未来：先对病人肿瘤细胞表达的特异性抗原进行分析从而确定它们表达的抗原，接着对T细胞进行人工改造表达一种通用性免疫受体，并把改造的T细胞与能够附着到病人肿瘤抗原的生物素标记分子一起灌回病人体内从而实现个人化肿瘤攻击。