近日来自中山大学肿瘤防治中心、美国德州大学MD安德森癌症中心发表了题为“Skp2 E3 Ligase Integrates ATM Activation and Homologous Recombination Repair by Ubiquitinating NBS1”的文章，揭示了DNA双链断裂(DSBs)过程中同源重组修复（HRR）的一条重要分子机制。这一研究成果公布在3月29日Cell出版社旗下《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

 

领导这一研究的是德州大学MD安德森癌症中心的华裔科学家Hui-Kuan Lin博士，他早年毕业于台湾大学，主要从事肿瘤研究，曾在癌蛋白研究方面获得了许多重要的成果。中山大学肿瘤防治中心为该篇论文的第一完成单位。

 

生物有机体基因组DNA经常会受到内源或外源因素的影响而导致结构发生变化，产生损伤。在长期的进化过程中，有机体也相应形成了一系列DNA损伤修复机制，以应对损伤的DNA。DNA损伤导致DNA损伤修复途径激活，之后能引起细胞周期节点的激活，从而使细胞有足够的时间去修复被损害的DNA，不能够被正确修复的细胞则会走向凋亡，因此DNA损伤修复途径的激活能够保证细胞基因组染色体的完整性和稳定性。

 

MRN复合物是由三个蛋白质组成的基因修复复合体，这个复合体包括MRE11、Rad50、Nbs1三种蛋白质。MRN复合物是在研究DNA双链损伤修复途径的过程中被发现的。研究表明MRN复合物在DNA复制、细胞周期调控、端粒维持、DNA损伤信号感应、维持基因组稳定等过程中有广泛的作用。近年来有研究发现MRN复合物在DNA双链断裂过程中充当了检测损伤DNA的关键传感器，并将ATM招募到DNA位点激活，然而直到现在对于其分子机制仍不是很清楚。

 

在这篇文章中，研究人员发现Skp2 E3连接酶是对DNA双链断裂作出应答，MRN 复合物介导ATM激活的关键元件。Skp2可与MRN 复合物中的NBS1互作，激发NBS1 K63位的泛素化，这对于NBS1与ATM的互作起至关重要的作用，由此促进了将ATM招募到DNA位点激活。研究人员还证实Skp2缺失时，细胞也显示同源重组（HR）修复缺陷，并提高了IR的敏感性。

 

新研究发现使我们获得了关于Skp2 和MRN复合物协同激活ATM分子机制的新理解，表明了Skp2介导的NBS1泛素化是对DNA损伤作出应答的ATM激活的一个重要事件。