研究者成功使老化的造血干细胞再生,为日后如何使用医药治疗一些老年疾病提供了新线索。
5月3日,辛辛那提儿童医院医学中心和德国乌尔姆大学医学院的科学家在Cell Stem Cell网络版上发表了他们的研究成果。对于曾经公认的造血干细胞(HSC)的老化不能因治疗而逆转,生命科学界早有争论,而该研究为这一争论提供了新观点。
造血干细胞(HSC)在骨髓中产生,分化生成机体所有红细胞、白细胞和血小板。这是免疫系统和血细胞必不可少的支持机制。在人类和一些其他物种中,随着年龄的增长造血干细胞变得越来越多,但其生成血细胞和免疫细胞的能力却逐渐下降。这使得老年人更容易被感染,也更易患上包括白血病在内的疾病。
该研究的科学家发现了一种调节细胞信号传递的蛋白Cdc42,该蛋白控制着小鼠HSC老化的分子进程。用药物抑制Cdc42能逆转HSC老化进程,使其重新获得与年轻造血干细胞相似的功能。该研究的主要研究者,辛辛那提儿童医院实验血液学/肿瘤生物学部门和乌尔姆大学医学院皮肤病和过敏性疾病系的研究员,Hartmut Geiger博士解释道。
“衰老令人感兴趣的部分原因,是人们并不了解我们是如何衰老的” Geiger说“我们的研究说明Cdc42在衰老过程中有独特而重要的作用,它也是改善自然HSC老化的作用靶点。我们知道HSC的老化能减弱老年人免疫系统的应答效应,可能造成贫血以及机体特定系统的组织消耗。”
这是一项对小鼠体外实验的初步研究,该蛋白对人类会有什么样的直接作用还有待进一步研究。不过该研究成果依然拓展了人们对衰老过程的分子及细胞基础机制的了解,这对将来设计合理的医药措施以使人们的衰老过程更健康是十分必要的。
研究团队如此关注Cdc42的一个原因是,之前有研究报道在老年小鼠(寿命约2年)的多种组织类型中该蛋白活性增强。同时,在老年人免疫系统白细胞中也检测到Cdc42的表达增多。
在该研究中,研究者在老年小鼠的HSC中发现了Cdc42的活性增强。他们通过在遗传学上增加细胞中Cdc42的活性,成功诱导小鼠HSC提早老化。这些老化细胞丧失了组织构架和极性,致使细胞内成分定位发生故障。这种情况使得细胞功能的有效性降低。
随后,研究人员分析了老龄小鼠的HSC,来研究抑制Cdc42是否能逆转老化进程。他们使用了5uM的Cdc42抑制药物CASIN,来减少细胞内Cdc42的活性,在实验室进行16小时的体外培养。这改善了老化细胞的组织构架,增强了其极性,并使老化细胞的功能回到年轻细胞的水平。
研究人员使用连续竞争性移植serial competitive transplantation来测试这些再生的细胞。提取青年小鼠(2到4个月)和老年小鼠(20到26个月)的HSC并在实验室培养。青年小鼠的细胞和再生细胞被转入受体小鼠。这使科学家得以比较年轻HSC和再生的老化HSC如何重入体内repopulate并转化为不同类型的血细胞。研究证实抑制Cdc42后的再生HSC在功能上与年轻干细胞相似。
下一步研究者计划在小鼠体内检测Cdc42抑制物CASIN,以研究HSC和多种组织在模式生物体内有何反应。尤其将检测小鼠的红细胞生成量、存活情况endurance和免疫应答情况。研究团队同时也会研究人类HSC在体外试验中对Cdc42的反映情况。