许多的神经系统疾病都是由于错误折叠的蛋白质聚集成大的破坏性的团块引起神经元变性所导致。其中的一些蛋白还可以将正常的版本转换为它们自身扭曲的样子,从而将疾病蔓延至整个脑部。典型的例子就是朊蛋白疾病如疯牛病(mad cow disease)和克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)等。它们是由于畸形的PrP蛋白及正常PrP蛋白形状遭到破坏所致。
发布在最新一期《美国科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究表明阿尔茨海默氏症可能是以相似的途径起作用。根据新研究,阿尔茨海默氏症的标志包括β淀粉样蛋白缠结成团,蛋白质片段(肽)聚集成大的斑块,可以导致更多的蛋白质成团,造成斑块扩散到整个脑部。
新研究的领导者、加州大学旧金山分校的Kurt Giles 说:“虽然曾被怀疑,但过去没有获得任何的证据。我认为这是一篇非常重要的论文。”来自MRC分子生物学实验室的Anne Bertolotti(从事错误折叠蛋白质研究,未参与新研究)补充说:“它强有力地支持了朊病毒现象适应于阿尔茨海默氏症这一想法。”
1982年,诺贝尔奖获得者Stanley Prusiner首次发现了朊蛋白,这种错误折叠的蛋白充当了传染性病原体,使得疾病在个体内和个体间传播。两年后,他提出了推测阿尔茨海默氏症可能涉及了一种类似的畸形蛋白的传播,至少是在患者体内。近期的一些实验支持了他的观点。例如来自埃默里大学的Lary Walker和来自图宾根大学的Mathias Jucker设法触动了β淀粉样蛋白在小鼠脑部的传播,通过注入它们与包含肽团块的脑提取物。
然而这些提取物往往包含了其他的蛋白,它们有可能对斑块的传播负责任。现在来自加州大学的Prusiner、Jan Stohr以及Joel Watts证实纯β淀粉样蛋白可以达到相同的效应。
研究人员将纯化的β淀粉样蛋白注入到小鼠体内。研究人员已对这些小鼠的脑部进行遗传工程操作使得当斑块累积时脑部能够发出荧光。通过测量脑部发出的荧光,研究小组证实纯化的肽足以在5-6个月内诱导斑块蔓延至整个脑部。即便只将肽注入到大脑的一侧,最终两半会 开始发光。
接下来,研究小组从零开始制造出了肽。Giles说:“因此毫无疑问没有其他的污染,这些合成肽足以生成斑块。”Walker说:“这是首次清楚地表明仅β淀粉样蛋白就可以诱导活体脑部的β淀粉样蛋白沉积。”
相比于纯化肽,合成肽似乎在散播新斑块方面不太有效,然而,它或许仅是可以引起天然蛋白质聚集的β淀粉样蛋白某一些“种类”,或是不同的种类以不同的速度进行了扩散,Walker说“不是所有的种子都是相等的。”确定最能够加速阿尔茨海默氏症的种类有可能提供新的药物靶点,Giles补充说。
越来越明显的是错误蛋白的传播是许多脑疾病的一个统一的特征。例如与帕金森病向α-突触核蛋白团块可从一个神经元传播至另一个,转变局部蛋白,使得它们聚集成团。涉及葛雷克氏症(Lou Gehrig's disease)的蛋白SOD1也同样如此。
然而不同于典型的朊蛋白,与这些疾病相关的错误蛋白似乎并没有在个体间传播感染。“目前还没有证据表明阿尔茨海默氏症是在日常情况下传染,”Walker.说。