因为一种遗传缺失导致脊髓运动神经元渐进性破坏，大多数的脊髓性肌萎缩（SMA）的患儿永远都不能够跳绳、捉迷藏或甚至是行走。通过纠正患者干细胞中的这一突变，意大利的科学家们在一种小鼠模型中成功地控制住了疾病的进展。研究结果发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上，表明SMA患者或有一天能够作为供体提供神经元移植物，用之来治疗自身的疾病。

    “这是一个美妙的研究，解析了利用诱导多能干细胞(iPSCs)来治疗遗传疾病的潜力，” Buck老龄化研究所Lisa Ellerby（未参与该研究）说。Ellerby当前正在开展研究，利用这一技术治疗亨廷顿氏病（HD）.

    过去的2年里，干细胞治疗在散发性神经系统疾病，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和黄斑病变性失明等的早期临床试验中取得了不错的效果。这类治疗还有望用于治疗脊髓损伤。就在本周，美国食品和药物管理局（FDA）批准了生物医药公司NeuralStem，开始开展胚胎干细胞I期临床试验。这是美国第二个获批的脊髓损伤干细胞治疗试验。第一项试验由Geron公司率先开展，其于2011年骤然停止。

    结合基因纠正，将扩大这一方案的应用范围，用以治疗广泛的遗传性疾病，Ellerby说：“随着该领域证实可对患者的细胞进行遗传纠正，我们朝着利用这项新技术建立疾病模型，或是为人类患者开发出新疗法又迈近了一步。”

    SMA是婴儿死亡的主要遗传原因，全球每6000个新生儿中就有一人因该病死亡。当个体的SMN1（survival motor neuron 1）基因发生部分缺失时，便会导致疾病发生。SMN1对于RNA代谢的多个细胞过程起调控作用。当前还没有治愈此病的方法。

    在人类的进化之路的某处，SMN1基因复制，导致了SMN2生成，可部分地补偿SMA患者中的SMN1缺乏。每位SMA患者都具有一个SMN2基因。那些具有多重SMN2拷贝的患者病情没有那么严重，可以生存到成年。但SMN1和SMN2并不相同：由于一个单核苷酸差异损害了SMN2的pre-mRNA剪接，其功能性蛋白质生成速率只有SMN1蛋白的十分之一。

    米兰大学神经病学家Giacomo Comi认为，如果改变SMN2的单个差异性核苷酸能够模拟脊神经元中的SMN1，或许细胞就能够存活。并非是在内源性SMA神经元中纠正SMN2基因，因为当疾病确诊时内SMA神经元可能已经死亡或是濒死，Comi提出用携带纠正SMN2拷贝的iPSC来完全替代这些神经元。

    “理想的SMA治疗方法将是一种组合治疗策略，采用分子治疗来解决遗传缺陷，利用细胞移植可以补充性地应对疾病病症，”文章的第一作者、米兰大学Stefania Corti说。

    为了实现这一目标，Comi和同事们将来自SMA患者的皮肤细胞重编程为iPSCs。研究人员随后用序列特异性的寡核苷酸转染iPSCs，修复单碱基突变基因。在这两个步骤中，研究人员没有使用病毒载体，从而避免了移植后肿瘤形成或有害免疫反应风险。最后，研究人员将遗传修饰的iPSC细胞分化成为运动神经元，并将它们移植到显示SMA症状的小鼠中。

    SMA幼鼠在出生后一天接受了“纠正”SMA患者iPSC源性神经元脊髓移植，显示出脊髓神经元损失和肌肉萎缩显着减轻。旷场实验和握力测试表明它们的体力活动更多，更强健。此外，神经移植也使得它们的寿命延长了50%。

    研究结果表明整合到脊髓中的移植神经元能够减轻运动功能障碍。实际上，荧光组织学揭示，移植神经元与脊髓附近的肌肉组织形成了神经肌肉接头。移植神经元还促进了携带SMA突变的内源性神经元存活，表明这一治疗也为周围的组织提供了神经保护利益。当在培养物中进行培育时，相比于未纠正的神经元，纠正的iPSC源性神经元分泌了更多的生长因子，这或许可以解释这种活力转移。

    当然，这一研究还处于非常早期的阶段，还需要数年时间才能将这一成果转化进入临床，但“其意义无疑是重大的，不仅对于SMA疾病，且对于如ALS等相似的神经推行性疾病和其他神经肌肉疾病。这些数据表明了生成患者特异的无病细胞的可行性，”Corti说。