(1)复制方法  有两种方法，①传统的转基因方法，即新基因信息的转入和在动物体内的表达。②基因打靶方法，即将特定的内源性基因断裂或以其他基因代替。胰岛素信号转导是一个复杂的过程，包括胰岛素与受体的结合，受体(insulin receptor, IR)自身磷酸化，受体底物(insulin receptor substrate, IRS)磷酸化等，磷酸化的受体底物与 P13K(phosphotidylinositol-3-kinase)或其他信号转导蛋白结合将其激活启动下游级联反应，引起糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)活性降低，糖原合成减少；葡萄糖转运载体(glucose transporter, GLUT4)从胞内移至质膜，摄取葡萄糖入细胞。自身磷酸化的受体配基复合物也可进入核内体，在其中聚集磷酸化其中的底物。据此，将胰岛素信号转导通路中的某个基因敲除，有望得到理想的糖尿病动物模型。此外，用Cre-LoxP系统与基因打靶技术相结合，可以得到组织或细胞特异性靶基因被敲除的动物模型。

(2)模型特点  ①GK/IRS-1双基因剔除小鼠  IRS-1-/-小鼠表现为胰岛素抵抗，但由于β细胞代偿性增生，胰岛素分泌增多，糖耐量正常。β细胞特异GK表达降低的小鼠，显示轻度糖耐量异常。两者杂交产生的GK/IRS-1双基因剔除小鼠，表现Ⅱ型糖尿病症状，既有胰岛素抵抗又有糖耐量异常。

②IR+/- /IRS-1+/-    双基因剔除杂合体小鼠  IR+/-和 IRS-1+/- 单个基因剔除的杂合体小鼠无明显的临床症状。而IR+/-  /IRS-1+/- 小鼠肝和肌肉中IR和IRS-1表达水平下降60％，由胰岛素介导的IR自动磷酸化，IRS-1和 IRS-2的酪氨酸磷酸化，P13-激酶的P85亚基与IRS-1的结合都减少。4～6个月前血糖正常，2个月时胰岛素水平升高，4～6个月时，发生明显的胰岛素抵抗(表现为血胰岛素水平显著升高和对外源性胰岛素不敏感)，6个月时，40％的杂合体双突变鼠表现糖尿病症状。

③MODY3模型  MODY(maturity-onset diabetes of the young)，即青幼年发病的成年型糖尿病，是Ⅱ型糖尿病的一个亚型，有5种蛋白质的基因缺失或突变可以导致 MODY，分别是肝细胞核因子4a(HNF-4a/MODY1)，葡萄糖激酶(GK/MODY2)，肝细胞核因子1a(HNF-1a/ MODY3)，胰岛素启动因子(IPF-1/MODY4)，肝细胞核因子1β(HNF-1β/MODY5)。β细胞特异HNF-1a(hepatocyte nuclear factor-1a，肝细胞核因子-1a)突变的转基因动物，可特异抑制β细胞HNF-1a的功能，雄性表达突变蛋白者在6周龄时出现糖尿病症状，胰岛素分泌功能受损，雌性糖耐量异常。糖尿病鼠胰岛内胰岛素水平显著下降，高血糖素水平升高。动物出生后胰岛生长方式改变(a细胞/β细胞比值升高)，β细胞超微结构显示包括线粒体肿大在内的β细胞严重损伤。

(3)比较医学  糖尿病是一种常见的具有遗传倾向的葡萄糖代谢和内分泌障碍，是由于绝对性或相对性胰岛素分泌不足引起的，近半个世纪来，糖尿病患病率和死亡率有明显上升趋势，在我国已成为继心血管疾病、肿瘤之后列第三位的常见病、多发病和慢性非传染性疾病。随着实验动物模型的发展和对糖尿病发病机制的逐步阐明，必将有更多更好的接近人类糖尿病的动物模型出现，促进对糖尿病的研究和糖尿病防治药物的开发。