自身免疫性甲状腺炎动物模型

来源:《人类疾病动物模型复制方法学》 发布时间:2017年12月20日 浏览次数: 【字体: 收藏 打印文章

自身免疫性甲状腺炎(AIT)的发病率仅次于甲亢,占甲状腺疾病的20%左右。目前制作AIT动物模型的方法主要有T细胞减除法、免疫介导法和高碘诱导法等。通过Tx-X处理减除Ts细胞诱发产生的AIT,不需要外源性给以自身抗原和免疫佐剂是其优势,但是,利用甲状腺自身抗原成分如甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、促甲状腺激素受体单独或加用佐剂(如LPS、CFA等)免疫动物依然是公认的经典方法。

1 自发性动物模型

1.BB大鼠、Buffalo大鼠及NOD小鼠  这些动物的 MHC对实验性自身免疫性甲状腺炎的发生有非常重要的影响,许多环境也影响其疾病表现。Trypan蓝、四氯化碳、蒽衍生物等能提高Buffalo大鼠的自身免疫性甲状腺炎的发病率。BB大鼠发病的最初阶段是树突状细胞在甲状腺内聚集,随后出现T细胞和B细胞的浸润。NOD小鼠发生实验性自身免疫性甲状腺炎与其表达独特性MHC H-2有关。

2.OS鸡  Cole等最早建立OS鸡实验性自身免疫性甲状腺炎模型,是由甲状腺功能减退发生率小于1%的Cornell C系白色来航鸡通过选育而成。其临床表现、组织病理学、血清学和内分泌学特征均与人类甲状腺炎相似。发病最初3周,甲状腺有严重的单个核细胞多灶性浸润,并产生针对甲状腺球蛋白(TG)的自身抗体,在鸡胚的滤泡基底膜出沉积。 OS鸡发生自身免疫性甲状腺炎的机制在于甲状腺球蛋白抗体可以通过蛋黄转入鸡胚和新孵小鸡体内,这些抗体能介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,继而导致实验性自身免疫性甲状腺炎。OS鸡在最初,母鸡的患病率较高也非常像人类女性自身免疫性甲状腺炎患病率的情况,体内同样形成 TG抗体。与人类自身免疫性甲状腺炎的不同点是OS鸡形成的遗传性自身免疫性甲状腺炎缺乏抗线粒体抗体和抗甲状腺第二胶质抗原的抗体。

3.BeagIe犬  实验用Beagle犬常易发生自身免疫性甲状腺炎,具有家族性。其甲状腺组织学改变为节结状或弥漫性淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润,出现生发中心的淋巴细胞。Beagle犬的甲状腺炎临床体征不明显。Beagle犬的局灶性自身免疫性甲状腺炎常常不伴有甲状腺功能的改变,但严重病犬可有细131Ⅰ率降低。犬甲状腺炎与人类相似,两者的发生均有遗传因素决定,病犬的遗传学机制尚不清楚,但有证据表明是受多基因遗传控制。人类与犬甲状腺炎的不同点是女性易感性高,而犬无性别差异。人类与犬甲状腺炎的大多数特征相同,对进一步了解遗传因素、某些病毒感染、高碘摄入和环境因素对病因和发病机制的影响具有重要意义。

2 免疫介导模型

(1)制作方法  取雌性CF-1小鼠的甲状腺提取物在完全弗氏佐剂中乳化,分2次皮下注射给7~8周龄H-2型雌性小鼠,间隔7d。

(2)模型特点  第1次注射后5周,抗甲状腺抗体滴度最高,组织病理改变明显,甲状腺间质内有广泛的淋巴细胞和浆细胞浸润,往往形成具有生发中心的淋巴滤泡,继而滤泡畏缩,胶质减少,上皮细胞肿胀,体积增大,泡浆嗜酸性,称大型嗜酸性细胞(Askenzay cell),后期出现结缔组织增生和纤维化改变。

(3)比较医学  甲状腺球蛋白(TG)可能是自身免疫性甲状腺炎发生的主要自身抗原。有人用完全福氏佐剂乳化的人类TG多次皮下注射正常雄性Wistar大鼠,15d后该大鼠血清中出现高水平的TG抗体及甲状腺刺激抗体,且甲状腺组织可见淋巴细胞浸润,类似人类的自身免疫性甲状腺炎。有学者用人类TG的2549~2560肽段(含有T4的12个氨基酸的肽)能有效激活由鼠TG致敏的CBA/J小鼠的T细胞,并能诱导淋巴细胞性实验性自身免疫性甲状腺炎和肉芽肿性实验性自身免疫性甲状腺炎。单独用鼠TG致敏T细胞可诱导轻微的淋巴细胞性实验性自身免疫性甲状腺炎,而用鼠TG和抗白介素(IL)-2R和/或IL-12联合致敏T细胞可诱导严重的肉芽肿性实验性自身免疫性甲状腺炎。

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