2017 年是不平凡的一年。昨日，我们选择“中国”作为药明康德年度关键词，共庆这个中国医药自信走向世界的时代。今天，药明康德微信团队选择“基因疗法”作为我们的年度盘点对象，以记录这一重磅临床突破在今年为人们带来的惊喜。

三款基因疗法获批

今年 8 月，医药行业迎来里程碑——由诺华（Novartis）带来的突破性 CAR- T 疗法 Kymriah 获批，用于白血病的治疗。几周后，Kite Pharma 的又一款 CAR- T 疗法 Yescarta 获批，治疗淋巴瘤。这不但是人类历史上前两款获批的 CAR- T 疗法，也是在美国境内获批的前两款基因疗法。

▲诺华的 Kymriah 是美国境内首款获批的基因疗法（图片来源：诺华）

这两款 CAR- T 疗法都遵循了 FDA 体细胞疗法和基因疗法指南，对活体细胞的遗传物质进行修改，并用于人类的治疗。但这类先在“体外”进行基因编辑，再将修改后的细胞输回人体的方法，与传统意义上“修复体内基因”的理念依旧有着不少形式上的差距。因此，在对两款 CAR- T 疗法获批感到振奋的同时，不少行业资深人士也依旧在期盼着“体内给药式”基因疗法的到来。

▲Luxturna 是首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法（图片来源：Luxturna 官方网站）

FDA 没有让我们等待太久。12 月，由 Spark Therapeutics 带来的基因疗法 Luxturna 获批上市，用于治疗患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。它更符合人们对基因疗法的想象——通过注射，腺相关病毒载体将把健康的基因送入所需的人体细胞内，合成具有正常功能的蛋白。简单的生物学原理，为人生深陷黑暗的患者带来了光明。

“今日的批准标志着基因疗法领域的又一个‘第一次’，它不但有着全新作用机理，而且还将基因疗法应用到了癌症之外，治疗视力下降，” 美国 FDA 局长 Scott Gottlieb 博士在 Luxturna 获批的官方通告中说道：“这个里程碑进一步强调了这一突破性方法有望治疗广泛疾病的潜力。几十年来的研究努力在今年为罹患严重和罕见疾病的患者带来了 3 款基因疗法。我相信基因疗法会成为治疗的主流，甚至有望治愈许多最为严重和棘手的疾病。”

可喜的临床进展

三款获批的基因疗法并不是我们在今年收获的全部惊喜。事实上，还有不少基因疗法登上了今年的头条。11 月，药明康德集团合作伙伴 Sangamo Therapeutics 宣布其在研疗法 SB-913 完成了首例患者给药。与获批的三款基因疗法不同，这款疗法直接作用于患者体内的生命源代码，引入健康基因。换句话说，当这款基因疗法生效的那一刻，这名患者的基因将就此不同。这是生物技术史上的重要一步！

▲相关阅读：这一天终于来了：首个人体基因改造疗法正式启动（图片来源：Eric Risberg / AP）

当体内基因疗法还在砥砺前行时，体外基因疗法正在不断扩大其影响范围。同样是在今年 11 月，《自然》杂志上的一篇论文让我们看到了基因疗法能如何改变患者的生命：哈桑是一名来自叙利亚的儿童，他患有罕见的遗传病。由于 LAMB3 基因突变，哈桑的皮肤异常脆弱，容易出现大面积的损伤和水泡。这些伤口则会进一步诱发严重感染，带来令人无法忍受的疼痛。2015 年，金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌引发的严重感染横扫了哈桑的全身。入院时，他全身 60% 的表皮已经坏死脱落，生命岌岌可危。医生除了提供吗啡缓解疼痛外，别无他法。

▲入院时，哈桑的病情已岌岌可危（图片来源：《自然》）

基因疗法救了他的命。医生们从哈桑仅存的完整皮肤上取下一小块组织，并送往实验室进行培养。在那里，科学家们利用基因改造的方法，在细胞内插入了健康的 LAMB3 基因，并确保基因的引入没有影响其他基因，也没有增加癌变风险。随后，他们大量培养皮肤组织，并一块块移植到了他的体表上。最终，他们替换的皮肤比例高达 80%，面积近一个平方米！更令人惊叹的是，这一切发生在短短的两个月内。

▲研究人员正在生产用于移植的皮肤（图片来源：Mirko Wache / Ruhr-University Bochum）

2016 年 2 月，哈桑出院了。3 月，他回到了学校。令人欣喜的是，新移植上的皮肤和健康的皮肤如出一辙，哈桑不再需要涂抹药膏，甚至都感觉不到伴随了他大半辈子的皮肤瘙痒。“他没有再出现哪怕一个水泡，”为他提供治疗的医生自豪地说道：“他正在恢复体重，也终于能运动了。他过上了正常生活。”

▲如今和普通小孩没有什么两样的哈桑，在 2 年前差点离开人世（图片来源：Mirko Wache / Ruhr-University Bochum）

改写人类的未来

基因编辑的历史可以追溯到 30 多年前。人们经历过第一次编辑生物的欣喜，也遭遇过基因疗法受挫停摆的危机。幸运的是，基因疗法从阴影中走了出来。ZFN、TALEN、以及 CRISPR-Cas9 等基因编辑技术的问世更让基因疗法的研发进入了快车道。据统计，目前美国注册的基因疗法临床试验约有 3000 项，日本与中国注册的基因疗法分别有将近 1000 项。未来，我们有望看到基因疗法的爆炸式成长。

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一些广受关注的临床试验已经取得了非常出色的进展。由 Spark Therapeutics 与辉瑞（Pfizer）带来的基因疗法 SPK-9001 在 1 / 2 期临床试验中彰显出良好的血友病控制率。在最初接受治疗的 10 名男性患者中，只需一次治疗，他们的每年出血率（ARR）就下降了 97%，对因子 IX 的需求也减少了 99%；在今年的美国血液病学会（ASH）年会上，BioMarin 的血友病基因疗法 valoctocogene 提高了患者体内的因子 VIII 水平，将平均年出血事件数降低到了 1 次以下；11 月，AveXis 公司公布了治疗脊髓性肌萎缩（SMA）1 型的 AVXS-101 的 1 期临床试验结果，Biogen 和 Ionis 公司带来的 SPINRAZA （nusinersen）也公布了最新 3 期临床试验 ENDEAR 的数据。这两款疗法将 SMA 患儿原本只有 8% 的存活率提高到了 100%！10 月，bluebird bio 的基因疗法 Lenti- D 取得了令人鼓舞的临床结果。通过编辑干细胞，这款疗法可将含有正常功能的 ABCD1 基因引入到细胞内。当干细胞回到患者体内时，就能产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP），治疗罕见病“脑性肾上腺脑白质营养不良”。

当然，基因疗法离完美还有不少距离。在接受药明康德专访时，基因组学先驱之一、哈佛大学的遗传学教授 George Church 表示“（获批的临床试验中）几乎所有这些试验都涉及增加基因，少数涉及抑制基因功能，如 RNAi（RNA 干扰），ZFNs 和 TALEN。几乎没有涉及精准的基因编辑。”

Church 教授补充说：“精准基因编辑是指拿走一个胸腺嘧啶，补上一个腺嘌呤这样的操作，或者是指正好移除 4 个碱基，不多不少。这才是精准编辑。我相信每个人都做过类似于编辑的工作，或者至少都和编辑打过交道。你不会把‘从书中撕下一整页’这样的行为称为编辑，但这就是目前的现状。”在这一方面，我们还需要更多的前沿突破。

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但希望就在眼前。今年，两名华人学者张锋教授和 David Liu 教授同日分别在《科学》和《自然》上发表最新科研成果，介绍了能对基因组进行单碱基修补的技术。如果我们能最终解决基因疗法的递送问题，将打开一扇通往新世界的大门。届时，科幻将成为现实。

毫无疑问，对生命源代码的改造是人类历史上的里程碑。有人相信，自智人崛起以来，基因编辑和改造对我们产生的影响，要远远超过其他任何事件。在这个基因疗法的新纪元，人类的命运牢牢掌握在我们自己手中。从根本上治疗癌症和罕见遗传病的方法，或许就在不远方。